ТРЕЛЕДЖИ ЭЛЛИПТА (ПОРОШОК) - Фармакокинетика

При ингаляционном применении препарата Треледжи Эллипта фармакокинетика каждого компонента у здоровых добровольцев была сопоставима с таковой, наблюдаемой при применении действующих веществ в виде комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом, комбинации вилантерола с умеклидинием или каждого компонента в виде монотерапии.

Популяционный анализ фармакокинетики был проведён для оценки системной экспозиции вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой. В этом анализе системные концентрации (равновесные Cmax и AUC0–24) вилантерола и флутиказона фуроата после применения препарата Треледжи Эллипта (22 мкг + 55 мкг + 92 мкг/доза и 22 мкг + 55 мкг + 184 мкг/доза) находились в пределах показателей, наблюдаемых после применения двойной комбинации вилантерола и флутиказона фуроата с соответствующими дозами флутиказона фуроата 92 мкг и 184 мкг;

системная экспозиция умеклидиния 55 мкг после применения препарата Треледжи Эллипта была в пределах диапазона показателей, которые наблюдались после применения умеклидиния в дозировке 55 мкг в виде монотерапии.

Всасывание

Вилантерол

У здоровых добровольцев после ингаляции препарата Треледжи Эллипта максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) вилантерола достигалась через 7 минут. Абсолютная биодоступность вилантерола при ингаляционном введении в среднем составляла 27 % с учётом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола и флутиказона фуроата равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,5-кратное накопление.

Умеклидиний

У здоровых добровольцев после ингаляции препарата Треледжи Эллипта Cmax умеклидиния достигалась через 5 минут. Абсолютная биодоступность умеклидиния при ингаляционном введении в среднем составляла 13 % с учётом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния равновесное состояние достигалось в течение 7–10 дней с 1,5–2-кратным накоплением.

Флутиказона фуроат

У здоровых добровольцев после ингаляции препарата Треледжи Эллипта Cmax флутиказона фуроата достигалась через 15 минут. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составляла в среднем 15,2 %, что обусловлено, в первую очередь, всасыванием ингаляционной части дозы, поступившей в лёгкие, с учётом незначительного всасывания из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,6-кратноЬ накопление.

Распределение

Вилантерол

После внутривенного введения вилантерола здоровым добровольцам средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 165 литров. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 94 %.

Умеклидиний

После внутривенного введения умеклидиния здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 86 литров. Связывание с белками плазмы крови человека vitroв среднем составило 89 %.

Флутиказона фуроат

После внутривенного введения флутиказона фуроата здоровым добровольцам средний объём распределения составлял 661 литр. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило более 99,6 %.

Метаболизм

Вилантерол

Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450 и является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путём метаболизма является О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета1 и бета2-адреномиметической активностью. Метаболический профиль для плазмы крови, определённый в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приёма вилантерола, согласуется с высоким уровнем метаболизма первого прохождения. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Умеклидиний

Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика P-gp. Основным путём метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронизация и так далее), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Флутиказона фуроат

Исследования in vitro показали, что флутиказона фуроат метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450 и является субстратом переносчика P-gp. Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путём гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, характеризующихся значительно более низкой глюкокортикостероидной активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Выведение

Вилантерол

После ингаляций вилантерола в течение 10 суток период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 11 часов. Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введения составил 108 л/ч. После перорального приёма вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, 70 % радиоактивного вещества выводилось почками и 30 % — через кишечник. Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путём с последующей экскрецией метаболитов почками и через кишечник.

Умеклидиний

После ингаляций умеклидиния в течение 10 суток период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 19 часов, при этом в равновесном состоянии от 3 до 4 % неизменённого вещества выводилось почками. Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. После внутривенного введения около 58 % от введённой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось через кишечник, приблизительно 22 % от введённой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось почками. Выделение через кишечник связанных с препаратом соединений после внутривенного введения указывает на их секрецию в желчь. После приёма внутрь 92 % от принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось через кишечник. Почками выводилось менее 1 % от принятой внутрь дозы (1 % от выделенного радиоактивного вещества), что указывает на незначительное всасывание после перорального приёма.

Флутиказона фуроат

Период полувыведения из плазмы крови для флутиказона фуроата после ингаляционного приёма вилантерола и флутиказона фуроата составлял в среднем 24 ч. После внутривенного введения период полувыведения из плазмы крови в среднем составлял 15,1 ч. Плазменный клиренс после внутривенного введения составил 65,4 л/ч. Выделение почками составляло приблизительно 2 % от внутривенно введённой дозы. После перорального приёма флутиказона фуроат в организме человека метаболизировался главным образом с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через кишечник, за исключением дозы радиоактивного вещества <1 %, выведенной почками.

Особые группы пациентов

В анализах популяционной фармакокинетики при бронхиальной астме (1263 пациента в группе вилантерола; 634 пациента в группе умеклидиния; 1265 пациентов в группе флутиказона фуроата) оценивали влияние демографических ковариат (раса/этническая принадлежность, возраст, пол, масса тела) на фармакокинетику вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата. В анализе популяционной фармакокинетики при ХОБЛ (n = 821) оценивали влияние демографических ковариат (раса/этническая принадлежность, возраст, пол, масса тела) на фармакокинетику вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата.

Анализы при нарушении функции почек и печени проводили в отдельных исследованиях.

Расовая принадлежность

Не наблюдались клинически значимые различия в системной экспозиции вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата, требующие коррекции дозы при бронхиальной астме или ХОБЛ в зависимости от расовой принадлежности.

У пациентов из Восточной Азии с бронхиальной астмой (восточноазиатского, японского и юго-восточноазиатского происхождения) (n = 92), для которых были получены популяционные данные по фармакокинетике препарата Треледжи Эллипта (22 мкг + 55 мкг + 92 мкг/доза и 22 мкг + 55 мкг + 184 мкг/доза), расчётная Cmax вилантерола в равновесном состоянии была приблизительно в 3 раза выше, чем у пациентов не восточно-азиатского происхождения. Не наблюдалось влияние расовой принадлежности на фармакокинетику умеклидиния или флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой.

Пациенты пожилого возраста

Не выявлено клинически значимое влияние, требующее корректировки дозы для пациентов пожилого возраста с бронхиальной астмой.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции почек не оценивали. Однако были проведены исследования с применением комбинаций вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием.

По данным клинико-фармакологического исследования для комбинации вилантерола и флутиказона фуроата нарушение функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) не приводит к значительному увеличению экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата или к развитию более выраженных системных эффектов глюкокортикостероидов или бета2-агонистов в сравнении со здоровыми добровольцами.

В исследовании с применением комбинации вилантерола с умеклидинием у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени не выявлены признаки повышения системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (Cmax и AUC). Проведены in vitro исследования связывания с белками плазмы крови у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек и здоровых добровольцев, в которых не выявлено клинически значимое изменение связывания с белками плазмы крови.

Влияние гемодиализа не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Треледжи Эллипта у пациентов с нарушением функции печени не оценивали. Однако были проведены исследования с применением комбинаций вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием.

После многократного применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени (класса A, B или C по шкале Чайлд-Пью) было отмечено увеличение системной экспозиции флутиказона фуроата (не более чем трёхкратное при измерении по AUC(0–24)) в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с лёгким нарушением функции печени (класса A по шкале Чайлд-Пью) не наблюдалось клинически значимое влияние на средневзвешенный уровень кортизола в сыворотке крови. Повышение системной экспозиции флутиказона фуроата (комбинация вилантерола и флутиказона фуроата дозировкой 22 мкг + 184 мкг) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) сопровождалось снижением концентрации сывороточного кортизола в среднем на 34 % в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью), которые применяли комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата дозировкой 11 мкг + 92 мкг, не было отмечено снижения концентрации сывороточного кортизола (отмечено увеличение концентрации сывороточного кортизола на 10 %). У пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени максимальная доза препарата Треледжи Эллипта составляет 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг. Не было отмечено значительного увеличения системной экспозиции вилантерола.

Не были получены данные, подтверждающие увеличение системной экспозиции умеклидиния или вилантерола (Cmax или AUC) у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Влияние применения умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не оценивалось.

Другие характеристики пациентов

У пациентов с бронхиальной астмой не наблюдались клинически значимые отличия, требующие коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела пациента.

В исследовании с участием лиц со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не были получены данные, указывающие на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

На страницу препарата ТРЕЛЕДЖИ ЭЛЛИПТА (ПОРОШОК)

Предыдущий пункт описания препарата ТРЕЛЕДЖИ ЭЛЛИПТА (ПОРОШОК)

Следующий пункт описания препарата ТРЕЛЕДЖИ ЭЛЛИПТА (ПОРОШОК)