ТРАКТЕН-Н - Фармакокинетика

Всасывание

У ВИЧ-инфицированных пациентов, максимальные концентрации эфавиренза в плазме крови отмечаются через 5 часов, а равновесные концентрации в плазме крови достигаются через 6-7 дней. При применении эфавиренза I раз в сутки в дозе 600 мг, максимальная концентрация (Сmax) составляет 12,9±3,7 ммоль (%CV 29 %) (в равновесном состоянии минимальная концентрация (Cmin) составляет 5,6±3,2 ммоль (57 %), а площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) — 184±73 ммоль*ч (40 %).

Эмтрицитабин быстро всасывается, при этом его максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 часа после приёма. При многократном применении эмтрицитабина. равновесная концентрация в плазме крови Сmax составляет 1,8±0,7 мкг/мл (39 %), Cmin — 0,09±0,07 мкг/мл (80 %) и AUC — 10,0±3,1 мкг × ч/мл (31 %) в интервале более 24 часов между введением доз.

После приёма внутрь натощак тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг инфицированным ВИЧ-1 пациентам максимальная концентрация в крови достигается в течение 1 часа, а Сmax и AUC составляют 296±90 нг/мл (30 %) и 2287 ±685 нг × ч/мл (30 %), соответственно. Биодоступность тенофовира у пациентов при приёме натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляет около 25 %.

Влияние пищи на всасывание

Всасывание препарата Трактен-Н при приёме вместе с пищей не изучали.

При приёме вместе с пищей с высоким содержанием жиров 600 мг эфавиренза в виде капсул, AUC и Сmах эфавиренза повышается на 28 % и 79% соответственно, по сравнению с концентрациями при его приёме натощак.

Прием комбинации тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина после приёма пищи с высоким и низким содержанием жиров, по сравнению с применением натощак, сопровождается повышением AUC тенофовира на 43,6 % и 40,5%, и Сmax — на 16 % и 13,5%, соответственно, и не оказывает влияния на содержание эмтрицитабина в крови.

Препарат Трактен-Н рекомендуется принимать натощак, поскольку прием пищи может повышать концентрацию эфавиренза в крови и увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций.

Предполагается, что при применении препарата Трактен-Н натощак концентрация тенофовира в плазме крови будет на 30 % ниже, как и при сравнении с приёмом тенофовира дизопроксила фумората после еды в комбинации с монопрепаратами.

Распределение

Связь эфавиренза с белками плазмы крови высокая (>99 %), преимущественно с альбумином. При изучении in vitro показано, что связь эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляет менее 4 % и не зависит от величины дозы в диапазоне 0,02 до 200 мкг/мл. После приёма внутрь эмтрицитабин свободно распределяется в организме. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и цельной крови составляет около 1,0, а соотношение концентраций в семенной жидкости и плазме крови — около 4,0.

При применении тенофовира в диапазоне доз от 0,01 до 25 мкг/мл, концентрация его в крови и связь с белками плазмы или сыворотки in vitro выше, и составляет менее 0,7 % и 7,2%, соответственно. После приёма внутрь тенофовир свободно распределяется в организме.

Метаболизм

Изучение метаболизма у человека и в исследованиях in vitro на микросомах печени человека показало, что эфавиренз метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома (CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов, с последующим глюкуронированием образованных метаболитов. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1.

Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты CYP, такие как 2С9, 2С19 и 3А4. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1, a CYP2D6 и CYP1A2 ингибировал только в концентрациях, которые были значительно выше применяемых в лечении.

Концентрация эфавиренза в плазме крови может повышаться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516Т изофермента CYP2B6.

Установлено, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к усилению его собственного метаболизма. Также показано, что эфавиренз индуцирует уридиндифосфат-глукуронилтрансферазу (УДФ-ГТ1А1). При одновременном приёме с эфавирензом, в крови снижается концентрация ралтегравира (являющегося субстратом УДФ-ГТ1А1).

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению тиоловой части с образованием 3 -сульфоксидных диастереоизомеров (около 9 % дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2"-О-глюкуронида (около 4 % дозы).

В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир, не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин 5"-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно длительный период полувыведения — не менее 52 часов при однократном приёме и от 40 до 55 часов при многократном приёме препарата. Около 14-34 % дозы эфавиренза с радиоактивной меткой обнаруживается в моче и менее 1 % экскретируется с мочой в неизменённом виде.

После приёма внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов. Эмтрицитабин в основном выводится почками, полностью введенная доза обнаруживается в моче (почти 86 %) и кале (около 14%). Тринадцать процентов введенной дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трёх метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин.

После приёма внутрь период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 часов. Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством фильтрации и активного канальцевого транспорта. Ожидаемая общая скорость выведения тенофовира составляет в среднем 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин, при повышенной скорости гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция играет значимую роль в выведении тенофовира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Фармакокинетику препарата Трактен-Н у новорожденных и детей в возрасте до 18 лет не изучали.

Пожилые пациенты

Фармакокинетику препарата Трактен-Н так же, как и отдельных лекарственных форм эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира, у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол

Существенных различий в фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у мужчин и женщин не обнаружено. Ограниченные данные позволяют предполагать, что у женщин концентрация эфавиренза в плазме крови может быть выше, однако случаи резистентности к эфавирензу у женщин наблюдались не реже, чем у мужчин.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата после приёма самостоятельных лекарственных форм или препарата Трактен-Н у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с почечной недостаточностью не изучали.

Фармакокинетические параметры определяли при однократном введении 200 мг эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксил фумарата пациентам с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ.

Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК>80 мл/мин, нарушение лёгкой степени тяжести — если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени тяжести — при КК 30-49 мл/мин и тяжёлое нарушение — при КК 10-29 мл/мин).

Средние значения (%CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг × ч/мл (25 %) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг × ч/мл (6 %), 25 мкг × ч/мл (23 %) и 34 мкг × ч/мл у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени, соответственно.

Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг × ч/мл (12 %) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 3064 нг × ч/мл (30 %), 6009 нг × ч/мл (42 %) и 15985 нг × ч/мл (45 %) у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени, соответственно.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг × ч/мл (19 %), а концентрация тенофовира, в период более 48 часов, повышается до 42857 нг × ч/мл (29 %).

Фармакокинетику эфавиренза не изучали у пациентов с почечной недостаточностью. Тем не менее, менее 1 % принятой дозы эфавиренза выводится почками в неизменённом виде, таким образом, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику препарата Трактен-Н не изучали у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени применение препарата Трактен-Н рекомендуется с осторожностью.

Препарат Трактен-Н запрещается применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени средней степени.

При однократном введении эфавиренза, у единственного пациента с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), отмечено двукратное увеличение периода полувыведения, что указывает на возможную более значимую степень кумуляции.

При многократном приёме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности ( класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, имеющих другие разновидности гепатита, за исключением вирусного гепатита В, но имеющих различную степень печёночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с вирусным гепатитом В не отличалась от соответствующих показателей фармакокинетики у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Однократный прием 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата оценивали в соответствии с классификацией Чайлд-Пью у пациентов с различной степенью печёночной недостаточности, не имеющих ВИЧ-инфекции. У пациентов с печёночной недостаточностью не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики тенофовира, следовательно, можно предположить, что не требуется коррекции дозы тенофовира дизопроксила фумарата у таких пациентов.

На страницу препарата ТРАКТЕН-Н

Предыдущий пункт описания препарата ТРАКТЕН-Н

Следующий пункт описания препарата ТРАКТЕН-Н