ТОПИРАМАТ-ВИАЛ - Фармакокинетика

По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения, линейная кинетика, преимущественно почечный клиренс, низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых активных метаболитов. Не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени, его прием осуществляется независимо от приёма пищи, мониторинга концентрации не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью или нежелательными реакциями не установлена.

Абсорбция

Топирамат всасывается быстро и хорошо. Его биодоступность составляет 81 %. После приёма внутрь 100 мг топирамата максимальная концентрация в плазме (Cmax) 1,5 мг/мин достигается в течение 2-3 часов. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата.

Распределение

С белками плазмы связывается 13-17 % топирамата. Места связывания топирамата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объём распределения обратно пропорционален дозе. После однократного приёма в дозе до 1200 мг средний объём распределения (Vd) составляет 0,55-0,8 л/кг. Величина Vd зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50 % от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин (это не имеет клинического значения).

Метаболизм

После приёма внутрь у здоровых добровольцев метаболизируется около 20 % от принятой дозы. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые являются индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата повышается до 50 %. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов, образующихся путём гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Количество каждого метаболита не превышает 3 % от общей реактивности, обнаруживаемой при введении 14С-топирамата. Два метаболита, обладающих наибольшей структурной схожестью с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.

Выведение

Основным путём выведения неизмененного топирамата (81 %) и его метаболитов являются почки. В течение 4 дней с мочой выводится около 66 % неизменного 14С-топирамата. После приёма 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно. Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции, что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременно введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После перорального введения плазменный клиренс топирамата составляет 20-30 мл/мин.

Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариабельностью плазменных концентраций. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-доза" (AUC) в диапазоне доз у здоровых добровольцев от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У пациентов с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Величина Cmax после многократного перорального приёма 100 мг препарата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл. После многократного приёма доз по 50 и 100 мг дважды в день Т1/2 топирамата из плазмы в среднем составил 21 ч. при одновременном применении топирамата в дозах 100-400 мг два раза в день с фенитоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорционально дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжёлой степени плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина ≤70 мл/мин), как следствие возможно повышение равновесной концентрации (Css) топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек требуется больше времени для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме. Пациентам со средней или тяжёлой почечной недостаточностью рекомендуется применение половины рекомендованной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат эффективно выводится из плазмы путём гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже количества, требующегося для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого падения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться назначение дополнительной дозы препарата. При коррекции дозы следует принимать во внимание:

- продолжительность гемодиализа;

- величину клиренса используемой системы гемодиализа;

- эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе. Плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26 % у пациентов с печёночной недостаточностью средней или тяжёлой степени. Поэтому пациентам с печёночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов без заболеваний почек плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет.

Фармакокинетические параметры топирамата у детей, как у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а Css в плазме возрастает пропорционально повышению дозы. Следует учитывать тот факт, что у детей клиренс топирамата повышен, а его Т1/2 более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе, в расчёте на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.

На страницу препарата ТОПИРАМАТ-ВИАЛ

Предыдущий пункт описания препарата ТОПИРАМАТ-ВИАЛ

Следующий пункт описания препарата ТОПИРАМАТ-ВИАЛ