ТОФАРА - Побочное действие

Наиболее частыми серьёзными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и псориазом, были серьёзные инфекции.

В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии во всех группах лечения наиболее распространёнными категориями серьёзных нежелательных реакций при язвенном колите были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции.

Ревматоидный артрит

У пациентов с ревматоидным артритом самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 месяцев контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2 % пациентов, получавших монотерапию тофацитинибом или его комбинацию с БПВП), включали головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, артериальную гипертензию, тошноту и диарею.

Отмена терапии в течение первых 3 месяцев в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований или исследований с метотрексатом в качестве препарата контроля, потребовалась в 3,8 % случаев для пациентов из группы тофацитиниба и 3,2 % для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене тофацитиниба, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию.

Информация по безопасности получена на основании специального промежуточного анализа одного крупного (N = 4362) текущего рандомизированного пострегистрационного исследования безопасности (PASS) у пациентов с РА в возрасте 50 лет или старше, с хотя бы одним фактором сердечно-сосудистого риска (факторы сердечно-сосудистого риска определяются как: курение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, отягощённый семейный анамнез по ишемической болезни сердца, наличие в анамнезе реваскуляризации, шунтирования коронарных артерий, инфаркт миокарда, остановки сердца, нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома и наличие экстра артикулярных осложнений, связанных с РА, например, узелки, синдром Шегрена, хроническая анемия, обострение заболеваний дыхательной системы), и получавших стабильную фоновую дозу метотрексата.

Пациенты были рандомизированы в открытом режиме и получали тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, или ингибитор ФНО (из ингибиторов ФНО применялся или этанерцепт 50 мг 1 раз в неделю или адалимумаб 40 мг, применяемый один раз в две недели) в соотношении 1:1:1. Первичными конечными точками считались подтверждённые злокачественные новообразования (исключая НМРК) и подтверждённые существенные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (МАСЕ). Кумулятивная заболеваемость и статистическая оценка конечных точек маскированы. Дизайн исследования основан на подсчёте количества случившихся событий и также требует, чтобы по меньшей мере 1500 пациентов закончили наблюдение в течение 3 лет. Лечение тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки было прекращено, и пациентов переключали на лечение тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки из-за полученной информации о дозозависимом повышении частоты развития лёгочной эмболии.

Псориатический артрит

При активном псориатическом артрите наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в течение первых 12 недель в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (возникающими у ≥2 % пациентов, получавших тофацитиниб, с частотой не менее чем на 1 % превышающей частоту у пациентов, получавших плацебо) были бронхит, диарея, диспепсия, повышенная утомляемость, головная боль, назофарингит, фарингит.

Процент пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо нежелательных реакций в течение первых 12 недель двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования составил 3,2 % для пациентов, принимающих тофацитиниб и 2,5 % для пациентов, принимающих плацебо. Наиболее распространённой инфекцией, которая приводила к прекращению терапии, был синусит.

Общий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, проходивших лечение тофацитинибом, соответствует профилю безопасности у пациентов с ревматоидным артритом.

Бляшечный псориаз

У пациентов с псориазом наиболее частыми нежелательными реакциями на протяжении первых 12–16 недель (с развитием более чем у 2 % пациентов, получающих терапию тофацитинибом и как минимум на 1 % выше, чем наблюдалось у пациентов, получающих плацебо) на фоне применения тофацитиниба были диарея, инфекции верхних дыхательных путей, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), концентрации холестерина в плазме крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия и головная боль.

Количество пациентов, у которых терапию тофацитинибом необходимо было отменить вследствие развития побочных реакций в течение первых 12–16 недель терапии в клинических исследованиях составляло 3 % по сравнению с 4 % пациентов, получающих плацебо.

Наиболее частыми инфекциями, приводящими к отмене терапии, были пневмония, инфекции мочевого тракта и опоясывающий герпес.

Язвенный колит

Нежелательные реакции, которые развивались не менее, чем у 2 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, с частотой не менее чем на 1 % превышающей частоту у пациентов, получавших плацебо в исследованиях индукционной терапии (исследования OCTAVE lnduction-1, OCTAVE lnduction-II и OCTAVE SUSTAIN) представляли собой повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, назофарингит, пирексию и головную боль.

В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии во всех группах лечения наиболее распространёнными категориями серьёзных нежелательных реакций были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции, наиболее распространённой серьёзной нежелательной реакцией было ухудшение язвенного колита.

В контролируемых клинических исследованиях язвенного колита был зарегистрирован 1 случай рака груди у пациента, получавшего плацебо, случаи образования солидных злокачественных новообразований или лимфом у пациентов, получавших тофацитиниб, отсутствовали. В долгосрочном расширенном исследовании у пациентов с язвенным колитом, получавших тофацитиниб, были обнаружены злокачественные новообразования, включая солидные злокачественные новообразования и лимфомы.

В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии наиболее частая причина прекращения исследования заключалась в ухудшении язвенного колита. За исключением прекращения приёма препарата по причине ухудшения язвенного колита доля пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо нежелательных реакций, составила менее 5 % в любой из групп, принимавшей тофацитиниб или плацебо в этих исследованиях.

Общий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с язвенным колитом, проходивших лечение тофацитинибом, соответствует профилю безопасности при всех показаниях препарата, содержащего тофацитиниб.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Очень частые ≥10 %

Частые ≥1 % и <10 %

Нечастые ≥0,1 % и <1 %

Редкие ≥0,01 % и <0,1 %

Очень редкие <0,01 %

Нет сведений невозможно определить на основе имеющихся данных

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьёзности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частые — пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевого тракта, назофарингит, фарингит;

нечастые — туберкулёз (в том числе диссеминированный туберкулёз), дивертикулит, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусная инфекция, простой герпес, вирусный гастроэнтерит;

редкие — сепсис, туберкулёз центральной нервной системы (ЦНС)а, энцефалита, некротизирующий фасциита, криптококковый менингита, диссеминированный туберкулёз, уросепсиса, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, пневмококковая пневмонияа, бактериальная пневмония, стафилококковая бактериемияа, атипичная инфекция, вызванная микобактериямиа, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium aviumа, цитомегаловирусная инфекция, бактериемияа, бактериальный артритб. Среди пациентов, принимавших тофацитиниб, частота серьёзных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частые — повышение артериального давления;

нечастые — венозная тромбоэмболияд.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: частые — боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия.

Нарушения со стороны обмена веществ: частые — гиперлипидемия;

нечастые — дислипидемия, дегидратация.

Нарушения со стороны нервной системы: частые — головная боль;

нечастые — парестезия.

Психические расстройства: нечастые — бессонница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частые — артралгии;

нечастые — боль в мышцах и костях, тендинит, отёк суставов, мышечное напряжение.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые — анемия;

нечастые — лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Подтверждённые случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм3 сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьёзных инфекций.

Не выявлено какой-либо чёткой зависимости между нейтропенией и возникновением серьёзных инфекций.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые — гиперчувствительностьг.

Нарушения со стороны дыхательной системы: частые — кашель;

нечастые — одышка, застойные явления в придаточных пазухах носа.

Нарушения со стороны кожных покровов: частые — сыпь;

нечастые — кожный зуд, эритема.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые — жировой гепатоз.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): нечастые — рак кожи, не связанный с меланомойв.

Нарушения, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях: частые — повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), КФК, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела;

нечастые — повышение активности ферментов печени, повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функциональных проб печени, повышение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). При повышении активности печёночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы тофацитиниба приводила к уменьшению или нормализации данного параметра.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частые — лихорадка, утомляемость, периферические отёки.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечастые — растяжение связок, растяжение мышц.

а Нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы только в открытых, долгосрочных, дополнительных исследованиях;

поэтому была оценена частота этих нежелательных лекарственных реакций в ходе рандомизированных исследований фазы 3.

б Частоту бактериальных артритов определяли по комбинированной частоте для предпочтительного термина бактериального и инфекционного артритов.

в Рак кожи, не связанный с меланомой, был установлен в качестве нежелательной лекарственной реакции в 2013 г.; Рак кожи, не связанный с меланомой, не является предпочтительным термином: частота определяется путём комбинирования частот для предпочтительных терминов базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак кожи.

г Данные спонтанных сообщений (наблюдались такие реакции, как ангионевротический отёк и крапивница). Некоторые реакции наблюдались также в рамках клинических исследований.

д Венозная тромбоэмболия включает в себя лёгочную эмболию и тромбоэмболию глубоких вен.

На страницу препарата ТОФАРА

Предыдущий пункт описания препарата ТОФАРА

Следующий пункт описания препарата ТОФАРА