ТОФАРА - Особые указания

Комбинированное применение с другими противоревматическими средствами

Применение препарата Тофара не изучалось и его применения следует избегать у пациентов с ревматоидным артритом в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами (БПРП), такими как ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты интерлейкина (ИЛ)-IR, антагонисты ИЛ-6R, моноклональные антитела к CD20, селективные модуляторы ко-стимуляции и высокоактивные иммунодепрессанты, например азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку существует риск усиления иммуносупрессии с последующим увеличением риска развития инфекции.

При применении тофацитиниба в комбинации с МТТ наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, чем при применении тофацитиниба в виде монотерапии.

Общие инфекции

Наиболее частыми инфекциями, отмечаемыми на фоне применения тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (4,1 % и 3,4 %, соответственно).

Наиболее частыми инфекциями, отмечаемыми в течение первых 12–16 недель терапии тофацитинибом пациентов с псориазом, были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит в 7 % и 8 % случаев при применении 5 мг и 10 мг тофацитиниба два раза в сутки, соответственно и инфекции верхних дыхательных путей в 4 % и 5 % случаев при применении 5 мг и 10 мг тофацитиниба два раза в сутки, соответственно).

Серьёзные инфекции

У пациентов, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и тофацитиниб, отмечены серьёзные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными оппортунистическими возбудителями. Самые частые серьёзные инфекции, отмеченные при применении тофацитиниба, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес, инфекцию мочевых путей, дивертикулит и аппендицит. Из числа оппортунистических инфекций при применении тофацитиниба отмечены случаи развития туберкулёза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, гистоплазмоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различных дерматомов, цитомегаловирусной инфекции, ВК-вирусной инфекции и листериоза. У некоторых пациентов с ревматоидным артритом отмечали диссеминированные заболевания чаще всего при одновременном применении иммуномодуляторов — метотрексата или глюкокортикостероидов, которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию ревматоидному артриту могут предрасполагать к развитию инфекций. Также возможно развитие и иных серьёзных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например, кокцидиомикоза).

Препарат Тофара не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальные инфекции. Перед применением препарата Тофара следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулёзом наличием тяжёлой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулёзу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии препаратом Тофара. Тофару следует временно отменить, если у пациента развилась серьёзная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, до тех пор, пока не будет установлен контроль над состоянием пациента. При развитии новой инфекции на фоне применения препарата Тофара пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.

Поскольку пожилые пациенты и пациенты с сахарным диабетом обычно характеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность. Также рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с хроническими заболеваниями лёгких, так как они могут быть более подвержены инфекциям. В клинических исследованиях и во время пострегистрационного применения препарата сообщалось о случаях развития интерстициального заболевания лёгких (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, получающих терапию тофацитинибом, ингибитором янус-киназ. Тем не менее, роль ингибирования янус-киназ неизвестна.

Риск инфекции может повышаться при увеличении степени тяжести лимфопении. В этом случае при оценке индивидуального риска развития инфекции следует принимать во внимание количество лимфоцитов. Условия отмены препарата и критерии контроля лимфопении описаны в разделе «Способ применения и дозы».

Туберкулёз

Перед применением препарата Тофара следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с туберкулёзом в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулёзу.

Перед применением препарата Тофара следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной туберкулёзной инфекции в соответствии с локальными рекомендациями.

Пациенты с латентным туберкулёзом перед началом терапии препаратом Тофара подлежат стандартной антимикобактериальной терапии.

Перед началом терапии препаратом Тофара у пациентов с латентным или активным туберкулёзом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулёзной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулёз, но наличием факторов риска туберкулёзной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулёзную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулёзной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.

Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков туберкулёза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулёз до начала терапии.

Реактивация вирусных инфекций

Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) также описаны в клинических исследованиях тофацитиниба. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита B у пациентов, получавших терапию тофацитинибом. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациентов с положительным результатом тестирования на гепатиты B и C исключили из клинических исследований. Перед началом терапии препаратом Тофара следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.

В клинических исследованиях тофацитиниба у представителей японской и корейской национальностей отмечаются более частые случаи развития опоясывающего герпеса, чем у представителей других национальностей.

Частота появления опоясывающего герпеса может увеличиться у пациентов с длительным анамнезом ревматоидного артрита, которые ранее получали два и более биологических БПВП;

у пациентов с АЧН менее 1000 клеток/мм3.

Венозная тромбоэмболия

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) наблюдалась у пациентов, принимавших тофацитиниб в клинических исследованиях и пострегистрационных отчётах. В одном крупном текущем рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности (PASS) у пациентов с РА в возрасте 50 лет или старше, с хотя бы одним сердечно-сосудистым фактором риска, пациенты получали лечение тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибитором ФНО. В данном исследовании наблюдалось дозозависимое повышение частоты развития лёгочной эмболии (ЛЭ) у пациентов, которые получали терапию тофацитинибом в сравнении с терапией ингибиторами ФНО (см. раздел «Побочное действие»). Многие случаю ЛЭ были серьёзными и некоторые случаи имели летальный исход.

Случаи ЛЭ в этом исследовании были зарегистрированы чаще у пациентов, принимающих тофацитиниб, по сравнению с другими исследованиями тофацитиниба (см. раздел «Побочное действие»).

Случаи тромбоза глубоких вен (ТГВ) наблюдались во всех трёх группах пациентов данного исследования (см. раздел «Побочное действие»).

Необходимо проводить оценку пациентов относительно факторов риска венозных тромбоэмболических явлений до начала лечения и периодически во время лечения.

Необходимо применять препарат Тофара с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо безотлагательно проводить оценку пациентов с признаками и симптомами ВТЭ и отменить тофацитиниб у пациентов с подозреваемым ВТЭ, вне зависимости от применяемой дозы или показания.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания (за исключением рака кожи, не относящиеся к меланоме (РКНМ))

Перед началом терапии пациентов с существующим злокачественным новообразованием или данными о злокачественном новообразовании в анамнезе, кроме излеченного немеланомного рака кожи (НМРК), или при рассмотрении возможности продолжения терапии препаратом Тофара у пациентов со злокачественным новообразованием следует учитывать риски и преимущества лечения препаратом Тофара. Существует возможность, что Тофара влияет на защиту организма от злокачественных новообразований.

У пациентов, получавших лечение тофацитинибом, были зарегистрированы случаи лимфомы. Несмотря на то, что у пациентов с ревматоидным артритом, особенно с высокоактивной формой заболевания, и у пациентов с псориазом может наблюдаться более высокий риск (в несколько раз выше) развития лимфомы по сравнению с общей популяцией, роль тофацитиниба, если таковая имеется, в развитии лимфомы не установлена.

В клинических исследованиях и пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи развития других злокачественных новообразований, включая (но не ограничиваясь) рак лёгких, рак груди, меланому, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы.

Влияние терапии препаратом Тофара на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно.

Рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ)

Сообщалось о случаях развития РКНМ у пациентов, получающих терапию тофацитинибом.

Рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Тофацитиниб в дозировке 10 мг два раза в сутки противопоказан пациентам с высоким риском лёгочной эмболии (см. раздел «Противопоказания»). Дополнительными факторами риска, которые следует учитывать при определении риска развития ЛЭ у пациента, являются пожилой возраст, ожирение, курение и иммобилизация.

Случаи перфорации органов ЖКТ

В клинических исследованиях описаны случаи перфорации органов ЖКТ, хотя роль ингибирования янус-киназ при этих явлениях неизвестна. Такие случаи в основном были описаны как перфорация дивертикула, перитонит, абсцесс в брюшной полости и аппендицит. Все пациенты с ревматоидным артритом, у которых развилась перфорация органов ЖКТ, получали сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или глюкокортикоидами.

Относительный вклад сопутствующей терапии и применения препарата Тофара при развитии перфорации органов ЖКТ неизвестен. Частота развития таких осложнений у пациентов с псориазом, согласно данным клинических исследований, составляет 0,09 случаев/100 пациенто-лет.

Препарат Тофара следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.

Риск сердечно-сосудистых заболеваний

Пациенты с ревматоидным артритом подвержены повышенному риску возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, и у таких пациентов следует контролировать факторы риска (например, артериальную гипертензию и гиперлипидемию) в рамках обычного стандартного лечения.

Уровень ферментов печени

При лечении тофацитинибом у некоторых пациентов наблюдалось увеличение частоты повышения уровней печёночных ферментов. Следует с вниманием подходить к вопросу о начале лечения препаратом Тофара у пациентов с повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT), особенно при начале применения препарата в комбинации с потенциально гепатотоксичными лекарственными препаратами, такими как метотрексат. После начала лечения для выявления потенциальных случаев лекарственного поражения печени рекомендуется осуществлять на постоянной основе контроль биохимических показателей функции печени и быстро устанавливать возможные причины повышения уровней печёночных ферментов.

Если подозревается лекарственное поражение печени, лечение препаратом Тофара следует приостановить до исключения этого диагноза.

Г иперчувствительность

У пациентов, принимающих тофацитиниб, наблюдались такие реакции гиперчувствительности как ангионевротический отёк и крапивница. Некоторые случаи оценивались как серьезные. Большинство реакций возникало у пациентов с множественной аллергией в анамнезе. В случае возникновения серьёзной реакции гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение тофацитиниба до выявления потенциальной причины или причин.

Лабораторные показатели

Лимфоциты: случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм3 были связаны с увеличением частоты серьёзных инфекций, которые потребовали терапии. Не рекомендуется начинать терапию препаратом Тофара у пациентов с низким числом лимфоцитов (т. е. менее 500 клеток/мм3). Если у пациента подтверждено снижение абсолютного числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм3, лечение препаратом Тофара не рекомендуется. Уровень лимфоцитов необходимо контролировать на исходном уровне и затем каждые 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нейтрофилы: лечение тофацитинибом сопровождалось увеличением частоты развития нейтропении (<2000 клеток/мм3) по сравнению с плацебо. Начинать лечение препаратом Тофара пациентов с низкой концентрацией нейтрофилов (АЧН менее 1000 клеток/мм3) не рекомендуется. У пациентов, получающих препарат Тофара в дозировке 10 мг два раза в день, со стойким снижением АЧН до 500–1000 клеток/мм3 следует снизить дозу препарата Тофара до 5 мг два раза в день до достижения концентрации АЧН более 1000 клеток/мм3.

У пациентов, получающих препарат Тофара в дозировке 5 мг два раза в день, со стойким снижением АЧН до 500–1000 клеток/мм3 следует прекратить лечение до достижения концентрации АЧН более 1000 клеток/мм3. У пациентов с подтвержденным абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мм3 лечение не рекомендуется. Уровень нейтрофилов следует контролировать на исходном уровне и после 4–8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие»).

Гемоглобин: не рекомендуется начинать терапию препаратом Тофара у пациентов с низким уровнем гемоглобина (менее 9 г/дл). Лечение препаратом Тофара следует прекратить у пациентов с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл, либо при снижении уровня гемоглобина на 2 г/дл и более на фоне лечения. Гемоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4–8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Липиды-, лечение тофацитинибом сопровождается повышением уровня липидов крови — общего холестерина, холестерина ЛПНП, а также холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Максимальный эффект обычно отмечался в течение 6 недель. Оценку липидных параметров следует выполнять по прошествии около 4–8 недель после начала терапии. Применение статинов у пациентов с повышенной концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне терапии препаратом Тофара позволяет достичь исходных показателей.

Вакцинации

Информация по вторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим тофацитиниб, до настоящего времени отсутствует. Не рекомендуется вводить живые вакцины одновременно с препаратом Тофара. Рекомендуется, чтобы до начала применения препарата Тофара все пациенты выполнили необходимую иммунизацию в соответствии с современными рекомендациями по вакцинации. Промежуток между вакцинацией живыми вакцинами и началом терапии тофацитинибом должен соответствовать имеющимся руководствам по вакцинации в отношении пациентов, получающих терапию иммуномодулирующими средствами. Согласно этим руководствам, если вводится живая вакцина от опоясывающего герпеса (herpes zoster), её следует вводить только пациентам с документированным в анамнезе случаем заболевания ветряной оспой или пациентам, серопозитивным в отношении вируса ветряной оспы. Вакцинацию следует проводить по меньшей мере за 2 недели, но предпочтительно за 4 недели до начала терапии иммуномодулирующими средствами, такими как тофацитиниб.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях тофацитиниб не изучали у пациентов с исходным клиренсом креатинина менее 40 мл/мин (расчёт производился по формуле Кокрофта-Голта) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста в целом подвержены повышенному риску возникновения нежелательных явлений, которые имеют более тяжёлую степень, поэтому при лечении пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Побочное действие»).

На страницу препарата ТОФАРА

Предыдущий пункт описания препарата ТОФАРА

Следующий пункт описания препарата ТОФАРА