ТИВИКАЙ - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

h vitro долутегравир демонстрирует отсутствие прямого ингибирования либо слабое ингибирование (IC50>50 µМ) изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP)1A2. CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, УДФ-ГТ1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывает влияния на мидазолам, показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что препарат Тивикай может повлиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или протеазы, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир).

В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравир не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, ритонавир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин. фосампренавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, даклатасвир и пероральные контрацептивы, содержащие норгестимат и этинилэстрадиол.

In vitro долутегравир ингибировал почечный переносчик органических катионов 2 (OCT2) (IС50 = 1,93 мкМ), выводящий переносчик различных лекарственных веществ и токсинов (MATE) 1 (IC50 = 6,34 мкМ) и MATE2-K (IC50 = 24,8 мкМ). С учетом экспозиции долутегравира in vivo, маловероятно потенциальное влияние на транспорт субстратов 1VATE2-K in vivo. In vivo долутегравир может повышать концентрации лекарственных средств в плазме крови, выведение которых зависит от OCT2 или MATE1 (дофетилид, пилсикаинид или метформин) (см. таблицу 1).

In vitro долутегравир ингибировал базолатеральные переносчики в почках: переносчик органических анионов (OAT) 1 (IC50 = 2,12 мкМ) и ОАТ3 (IC50 = 1,97 мкМ). Однако долутегравир не оказывал выраженного влияния на фармакокинетику in vivo субстратов ОАТ тенофовира и пара-аминогиппурата и, таким образом, обладал слабой способностью вызывать взаимодействия лекарственных препаратов за счёт ингибирования переносчиков ОAT.

Влияние других средств на фармакокинетику долутегравира

Долутегравир выводится, главным образом, путём метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты или переносчики, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект препарата Тивикай

Одновременное применение препарата Тивикай и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp. может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови (см. таблицу 1).

In vitro долутегравир не является субстратом человеческого транспортного полипептида органических анионов (OATP) lBl, ОАТР1В3 или OCT1, поэтому не ожидается, что препараты, модулирующие исключительно активность этих переносчиков, будут влиять на концентрацию долутегравира в плазме крови.

Эфавиренз, этравирин, невирапин, рифампицин, карбамазепин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови и поэтому необходима коррекция дозы препарата Тивикай до 50 мг 2 раза в сутки. Эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром/ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и либо лопинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, либо атазанавиром/ритонавиром коррекции дозы препарата Тивикай не требуется.

Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром. снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но коррекции дозы препарата Тивикай не требуется (см. таблицу 1). Исследование взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1, атазанавиром, не показало клинически значимого повышения концентраций долутегравира в плазме крови. Тенофовир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин, даклатасвир и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными препаратами коррекции дозы препарата Тивикай не требуется.

Взаимодействия с отдельными лекарственными препаратами представлены в таблице 1. Рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия с другими лекарственными препаратами, либо на прогнозируемых взаимодействиях ввиду ожидаемой амплитуды взаимодействий и вероятности развития серьёзных нежелательных явлений либо утраты эффективности.

Таблица 1. Взаимодействии с другими лекарственными препаратами

Класс сопутствующего лекарственного препарата: наименование лекарственного препарата	Влияние на концентрацию долутегравира либо сопутствующего лекарственного препарата	Комментарии
Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: этравирин без усиления ингибиторами протеазы	Долутегравир↓ AUC↓71 % С_max ↓52 % Сτ ↓88% этравирин ↔	Этравирин, без усиления ингибиторами протеазы, снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при совместном применении с этравирином без усиления ингибиторами протеазы. Не следует принимать препарат Тивикай с этравирином без одновременного применения атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с устойчивостью к ИнИ.
Ингибитор протеазы: лопинавир/ ритонавир + этравирин	Долутегравир ↔ AUC ↑11 % С_max ↑7 % Сτ ↑28% лопинавир ↔ ритонавир ↔	Лопинавир/ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы: дарунавир/ритонавир + этравирин	Долутегравир ↓ AUC ↓25 % С_max ↓12 % Сτ ↓36% дарунавир ↔ ритонавир ↔	Дарунавир/ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: эфавиренз	Долутегравир ↓ AUC ↓57 % С_max ↓39 % Сτ ↓75 % эфавиренз ↔	Эфавиренз снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с эфавирензом рекомендуемая доза препарата Тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки. При возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие эфавиренз.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: невирапин	Долутегравир ↓	Одновременное применение с невирапином не было изучено и может привести к снижению концентрации долутегравира в плазме крови из-за индукции фермента. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, такое же либо меньше влияния эфавиренза. При одновременном применении с невирапином рекомендуемая доза препарата Тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки. По возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие невирапин, пациентам с устойчивостью к ИнИ.
Ингибитор протеазы: атазанавир	Долутегравир ↑ AUC ↑91 % С_max ↑50 % Сτ ↑180% Атазанавир ↔	Атазанавир повышает концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы: атазанавир/ритонавир	Долутегравир ↑ AUC ↑62 % С_max ↑34 % Сτ ↑121% атазанавир ↔ ритонавир ↔	Атазанавир/ритонавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекции дозы.
Рилпивирин	Долутегравир ↔ AUC ↑12 % C_max↑13 % Сτ ↑22% рилпивирин ↔	Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы: типранавир /ритонавир	Долутегравир ↓ AUC ↓59 % C_max ↓47 % Сτ ↓76% типранавир ↔ ритонавир ↔	Типранавир/ритонавир снижает концентрации долутегравира. При одновременном применении с типранавиром/ритонавиром рекомендуемая доза препарата Тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки. По возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие типранавир / ритонавир.
Ингибитор протеазы: фосампренавир / ритонавир	Долутегравир ↓ AUC ↓35 % C_max ↓24 % Сτ ↓49% Фосампренавир ↔ Ритонавир ↔	Фосампренавир/ритонавир снижает концентрации долутегравира, но, исходя из ограниченных данных, не приводил к снижению эффективности долутегравира в исследованиях Фазы III. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов, ранее не получавших ИнИ. По возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир/ритонавир, пациентам с устойчивостью к ИнИ.
Ингибитор протеазы: нелфинавир	Долутегравир ↔	Данное взаимодействие не исследовалось. Несмотря на то, что он является ингибитором CYP3A4, исходя из данных, полученных для других ингибиторов, повышения не ожидается. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы: лопинавир / ритонавир	Долутегравир ↔ AUC ↓4 % С_max ↔ Сτ ↓6 % лопинавир ↔ ритонавир ↔	Лопинавир/ритонавир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы: дарунавир / ритонавир	Долутегравир ↓ AUC ↓22 % С_max ↓11 % Сτ ↓38%	Дарунавир/ритонавир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: тенофовир	Долутегравир ↔ AUC ↔ С_max ↓3 % Сτ ↓8% тенофовир ↔ AUC ↑12 % С_max ↑9 % Сτ ↑19%	Тенофовир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. не требуется коррекции дозы.
другие средства
дофетилид пилсикаинид	дофетилид ↑ пилсикаинид ↑	одновременное применение с долутегравиром может повысить концентрацию дофетилида или пилсикаинида в плазме крови путём ингибирования переносчика ост2; одновременное применение не исследовалось. одновременное применение дофетилида или пилсикаинида с долутегравиром противопоказано из-за возможной жизнеугрожающей токсичности, вызываемой высокой концентрацией дофетилида или пилсикаинида.
карбамазепин	долутегравир ↓ auc ↓49 % c_max ↓33 % сτ ↓73%	карбамазепин снижет концентрации долутегравира в плазме крови. рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при совместном применении с карбамазепином. по возможности, у пациентов с устойчивостью к ини следует применять альтернативные препараты вместо карбамазепина.
фенитоин фенобарбитал препараты зверобоя продырявленного	долутегравир ↓	одновременное применение с данными индукторами метаболизма не было изучено и, возможно, снижает концентрацию долутегравира в плазме крови вследствие индукции фермента. влияние этих индукторов метаболизма на экспозицию долутегравира, по-видимому, сходно с влиянием карбамазепина. рекомендуемая доза препарата тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки при применении с данными индукторами метаболизма. по возможности, у пациентов с устойчивостью к ини следует применять альтернативные комбинации, не включающие эти индукторы метаболизма.
окскарбазепин	долутегравир ↓	это взаимодействие не было изучено. несмотря на то, что препарат является индуктором cyp3a4, на основании данных, полученных для других индукторов, не ожидается клинически значимого снижения долутегравира. не требуется корректировки дозы.
азоловые противогрибковые препараты кетоконазол флуконазол итраконазол позаконазол вориконазол	долутегравир ↔ (нe изучено)	не требуется коррекции дозы. на основании данных, полученных при применении других ингибиторов cyp3a4, выраженное повышение концентрации не ожидается.
антациды, содержащие поливалентные катионы (например, mg, аl)	долутегравир↓ auc ↓74 % c_max ↓72 % с₂₄ ↓74 %	одновременное применение антацидов, содержащих поливалентные катионы, может снизить концентрацию долутегравира в плазме крови. рекомендуется применять препарат тивикай за 2 часа до или через 6 часов после применения антацидных препаратов, содержащих поливалентные катионы.
препараты кальция	долутегравир ↓ auc ↓39 % с_max ↓37 % с₂₄ ↓39 %	препарат тивикай рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приёма препаратов, содержащих кальций. при приёме с пищей препарат тивикай можно принимать одновременно с препаратами кальция.
препараты железа	долутегравир ↓ auc ↓54 % с_mах ↓57 % с₂₄ ↓56 %	препарат тивикай рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приёма препаратов, содержащих железо. при приёме с пищей препарат тивикай можно принимать одновременно с препаратами железа.
поливитаминный препарат	долутегравир ↓ auc ↓33 % с_mах↓35 % с₂₄ ↓32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)	препарат тивикай рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приёма поливитаминных препаратов.
кортикостероиды преднизон	долутегравир ↔ auc ↑11 % с_max ↑% сτ ↑17 %	не требуется коррекции дозы.
метформин	метформин ↑ при совместном применении с долутегравиром 50 мг 1 раз/сутки: метформин auc ↑79 % с_max ↑66 % при совместном применении с долутегравиром 50 мг 2 раза/сутки: метформин auc ↑145 % с_max ↑111 %	одновременное применение препарата тивикай может повысить концентрации метформина в плазме крови. необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении совместного применения долутегравира с метформином, для поддержания контроля гликемии.
рифампицин	долутегравир ↓ auc ↓54 % с_max ↓43 % сτ ↓72%	рифампицин снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. при одновременном применении с рифампицином рекомендуемая доза препарата тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки. по возможности пациентам с устойчивостью к ини следует применять альтернативные рифампицину препараты.
рифабутин	долутегравир ↔ auc ↓5 % с_max ↑16 % сτ ↓30% (индукция ферментов удф-гт1а1 и cyp3a)	не требуется коррекции дозы.
пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол и норгестромин)	эффект долутегравира: этинилэстрадиол ↔ auc ↑3 % с_max ↓1 % сτ ↑2% эффект долутегравира: норгестромин ↔ auc ↓2 % с_max ↓11 % сτ ↓7%	долутегравир не изменяет концентрации этинилэстрадиола и норгестромина в плазме крови в клинически значимой степени. не требуется коррекции дозы пероральных контрацептивов при одновременном применении с препаратом тивикай.
метадон	эффект долутегравира: метадон ↔ auc ↓2 % с_max ↔0 % сτ ↓1%	долутегравир не изменяет концентрации метадона в плазме крови в клинически значимой степени. не требуется коррекции дозы метадона при одновременном применении с препаратом тивикай.
телапревир	долутегравир ↑ auc ↑25 % с_max ↑19 % сτ ↑37% телапревир ↔ (исторический контроль) (ингибирование фермента cyp3a)	не требуется коррекции дозы.
боцепревир	долутегравир ↔ auc ↑7 % c_max ↑5 % сτ ↑8%	не требуется коррекции дозы.
даклатасвир	долутегравир ↔ auc ↑33 % с_max ↑29 % сτ ↑45% даклатасвир ↔	даклатасвир не изменяет концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. долутегравир не изменяет концентрацию даклатасвира в плазме крови. не требуется корректировки дозы.

сокращения: ↑- повышение; ↓- снижение; ↔— отсутствие значительных изменений; auc — площадь под кривой зависимости «концентрация–время», сmax-максимальная концентрация, сτ - концентрация в конце интервала между приёмами лекарственного препарата.

На страницу препарата ТИВИКАЙ

Предыдущий пункт описания препарата ТИВИКАЙ

Передозировка

Следующий пункт описания препарата ТИВИКАЙ

Особые указания

Для постановки диагноза и назначения плана лечения следует записаться на очный прием к специалисту. Самолечение опасно для жизни.

Информация, содержащаяся на этом сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов.