ТЕРИФЛУНОМИД (ТАБЛЕТКИ) - Фармакодинамика

Механизм действия

Терифлуномид — иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, с помощью которого терифлуномид оказывает свое терапевтические действие при рассеянном склерозе, изучен неполностью, но он может включать уменьшение числа активированных лимфоцитов в центральной нервной системе (ЦНС). Возможно, что терифлуномид уменьшает число периферических активированных лимфоцитов, которые могут мигрировать в ЦНС.

Фармакодинамические эффекты

Иммунная система (влияние на количество иммунных клеток в крови)

Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг один раз в день приводил к незначительному снижению среднего количества лимфоцитов в периферической крови (менее чем на 0,3 × 109/л), которое наблюдалось в течение первых 3-х месяцев лечения, после чего количество лимфоцитов в периферической крови стабилизировалось на достигнутом уровне и сохранялось на этом уровне до окончания лечения.

В клиническом исследовании, у пациентов, получавших лечение терифлуномидом, сохранялись адекватные иммунные реакции на сезонную противогриппозную вакцинацию, что соответствовало поддержанию реакции активной иммунизации. Пациенты в обеих группах приёма терифлуномида (7 мг и 14 мг в сутки) после вакцинации достигали серопротективных титров антител: после вакцинации более 90 % пациентов достигли титра антител ≥40 к штаммам HIN1 и В. Для штамма H3N2, титры антител ≥40 были достигнуты у >90 % пациентов в группе прима терифлуномида в дозе 7 мг в сутки, и у 77 % пациентов в группе приёма терифлуномида в дозе 14 мг в сутки.

В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом фармакодинамическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, был изучен иммунный ответ на введение инактивированной вакцины против бешенства (неоантигена). По окончании схемы вакцинации геометрические средние титров антител к антирабической вакцине (вакцине против бешенства) в группе терифлуномида были ниже, чем в группе плацебо, достигая поствакцинального лечебного соотношения значений титров антител в группе терифлуномида против группы плацебо [90 % ДИ], составляющего 0,53 [0,35, 0,81].

Однако у всех добровольцев титры антирабитических антител после вакцинации были выше 0,5 МЕ/мл (титра, являющегося пороговым для серопротекции). В том же исследовании, у добровольцев, получавших терифлуномид, способность к проявлению кожных реакции гиперчувствительности замедленного типа на повторное введение таких антигенов, как антигены Candida Albicans, Trichophyton или очищенный дериват (производное) белка туберкулина, не отличалась от таковой у добровольцев группы плацебо.

Влияние на интервал QT

В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средних концентрациях в равновесном состоянии не показал какого-либо потенциала для удлинения интервала QTcF по сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90%-го доверительного интервала, равной 6,45 мс. При этом ни одно значение QTcF не было ≥480 мс, и ни одно изменение длительности этого интервала не было >60 мс по сравнению с исходным значением.

Влияние на функцию почечных канальцев

В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось 20-30 % снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10-15 % в группе терифлуномида по сравнению с группой плацебо. Такие эффекты считаются связанными с увеличением почечной канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в функции почечных клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность терифлуномида была продемонстрирована в ходе исследований EFC6049/TEMSO и TOWER, которые были посвящены оценке ежедневного приёма терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

В целом 1088 пациентов с РРС были рандомизированы в исследование TEMSO для приёма в течение 108 недель терифлуномида в дозе 7 мг (n = 366) или 14 мг (n = 359), или приёма плацебо (n = 363). Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (PC) (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующее течение с или без прогрессирования;

пациенты перенесли, как минимум, 1 рецидив в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 рецидива за 2 года, предшествующих исследованию. При включении в исследование пациенты имели средний балл по Расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS — Expanded Disability Status Scale) составлял <5,5. Средний возраст изучаемой группы пациентов составлял 37,9 лет.

Большинство пациентов имели ремиттирующую форму рассеянного склероза (91,5 %), также были представлены подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (4,7 %) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (3,9 %). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4, при этом исходно у 36,2 % пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Медиана баллов EDSS у пациентов на момент включения в исследование составляла 2,50: у 249 пациентов (22,9 %) исходный балл EDSS составлял более 3,5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов была 8,7 лет. Большинство пациентов (73 %) не принимало препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) в течение- 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

В целом 1169 пациентов с РРС были включены в исследование TOWER для приёма терифлуномида в дозе 7 мг (n = 408) или 14 мг (n = 372), или приёма плацебо (n = 389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующее течение с или без прогрессии, и перенесли, как минимум, один рецидив в течение года, предшествующего исследованию, или, как минимум, 2 рецидива за два года перед исследованием. При включении в исследование пациенты имели балл по Расширенной EDSS, составляющий ≤5,5.

Средний возраст исследуемой группы пациентов составлял 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (97,5 %), но были подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (0,8 %) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (1,7 %). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование составляло 1,4. Медиана баллов EDSS у пациентов на момент включения в исследование составляла 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов составляла 8 лет. Большинство пациентов (67,2 %) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1. Главные результаты (для утвержденной дозы, популяция IТТ-пациенты, начавшие лечение)

1 BOD: общий объём очагов в мл (Т2 и гипоинтенсивных Т1)

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

В исследовании TEMSO в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n = 127) наблюдался устойчивый эффект терапии терифлуномидом в отношении обострений PC и устойчивого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания определялась при наличии 2 или более рецидивов в течение года с визуализацией одного или более накапливающих гадолиний очагов на МРТ головного мозга. Подобный анализ подгрупп в исследовании TOWER не проводился, так как не было получено данных МРТ. Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и адекватный курс лечения (в среднем 1 год терапии) бета-интерфероном, и имеющих как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или, как минимум, 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или уменьшилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.

Клиническое исследование TOPIC было двойным слепым, плацебо контролируемым, исследованием, в ходе которого оценивали принимаемые один раз в сутки дозы терифлуномида 7 мг и 14 мг в течение 108 недель пациентам с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32,1 лет). Основным критерием оценки было время до второго клинического эпизода (рецидива). В общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы, получающие 7 мг (n = 205) или 14 мг (n = 216) терифлуномида, или плацебо (n = 197). Риск второго клинического обострения на протяжении 2 лет составил 35,9 % в группе плацебо и 24,0 % в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95 % доверительный интервал: 0,38-0,87, p = 0,0087). Результаты, полученные в ходе клинического исследования TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (РРРС) (в том числе при раннем РРРС с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и МРТ-очагами различной давности и локализации).

Эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожного введения интерферона бета-1а (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, три раза в неделю) в рамках исследования с участием 324 пациентов (TENERE). Минимальная продолжительность лечения составила 48 недель;

максимальная 114 недель. Время до терапевтической неудачи (подтвержденный рецидив или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) было первичной конечной точкой. Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14 мг составило 22 из 111 (19,8 %). Причинами были нежелательные явления (10,8 %), недостаточная эффективность (3,6 %), другие причины (4,5%) и потеря для дальнейшего наблюдения (0,9 %). Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе интерферона бета-1а составило 30 из 104 (28,8 %). Причинами были нежелательные явления (21,2 %), недостаточная эффективность (1,9 %), другие причины (4,8%) и невыполнение условий протокола (1 %).

Статистически достоверных отличий по влиянию на первичную конечную точку между терифлуномидом 14 мг/день и п/к интерфероном бета-1а 44 мг не было выявлено. Процент пациентов с подтвержденной терапевтической неудачей к 96-ой неделе по методу Каплана-Мейера составил 41,1 % на фоне терифлуномида 14 мг по сравнению с 44,4 % на фоне интерферона бета-1а (p = 0,5953).

Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

На страницу препарата ТЕРИФЛУНОМИД (ТАБЛЕТКИ)

Предыдущий пункт описания препарата ТЕРИФЛУНОМИД (ТАБЛЕТКИ)

Следующий пункт описания препарата ТЕРИФЛУНОМИД (ТАБЛЕТКИ)