ТЕНРИЛТАБ - Фармакокинетика

Абсорбция

Биоэквивалентность одной таблетки комбинации рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной капсулы эмтрицитабина 200 мг, одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг определялась при применении однократных доз после еды здоровым добровольцам.

Прием комбинации рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина вместе с лёгким приёмом пищи (390 Ккал, 12 г жира) или со стандартным приёмом пищи (540 Ккал, 21 г жира) вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме.

Максимальная концентрация в плазме (Сmах) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) рилпивирина увеличивались на 34 % и 9% соответственно при применении с лёгким приёмом пищи, и на 26 % и 16% соответственно при применении со стандартным приёмом пищи.

Cmaxи AUC тенофовира увеличивались на 12 % и 28% соответственно при применении с лёгким приёмом пищи, и на 32 % и 38% соответственно при применении со стандартным приёмом пищи. Концентрация эмтрицитабина не зависела от приёма пищи.

После перорального приёма комбинации рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина вместе с пищей, эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) с достижением максимальной концентрации в плазме в течение 2,5 часов.

Максимальная концентрация тенофовира в плазме (Сmах) наблюдается в течение 2 часов, а максимальная концентрация рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 часов.

После перорального приёма тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твердых капсул составляла 93 %. Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина.

Для оптимального уровня абсорбции, рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин должен приниматься вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения, объём распределения отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира, примерно составил 1400 мл/кг и 800 мл/кг, соответственно. После перорального приёма, эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составлял <4 % и не зависел от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл.

In vitro связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99,7 %, в основном за счёт связи с альбуминами. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0,7 % и 7,2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3"-сульфоксидных диастерсомеров (примерно 9 % от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2"-О-глюкуронида (примерно 4 % от дозы).

In vitro эксперименты показывают, что рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермента цитохрома P450 (CYP3A).

In vitro исследования продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов CYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу (фермент, ответственный за глюкуронизацию).

Выведение

Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86 %) и через кишечник (примерно 14 %). 13% от дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трёх метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин.

Период полувыведения после перорального применения эмтрицитабина составляет примерно 10 ч.

Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 ч. После применения однократной пероральной дозы 14С-рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в 85 % и 6,1%, соответственно. В кале неизменённый рилпивирин составлял в среднем 25 % от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (<1 % от дозы).

Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортёр органических ионов человека 1 [hOATl]). Примерно 70-80 % от принятой дозы экскретируется в неизменённом виде с мочой после внутривенного применения. Кажущийся клиренс тенофовира составлял в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приёма, период полувыведения тенофовира составляет в среднем от 12 до 18 ч.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет).

Пол

Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса

Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у пациентов с различным этническим происхождением.

Дети

Фармакокинетика рилпивирина у детей в возрасте от 12 до 18 лет, принимающих рилпивирин 1 раз в сутки в дозе 25 мг, была сопоставима с таковой у взрослых пациентов, принимающих 25 мг рилпивирина 1 раз в сутки.

Масса тела не оказывала влияния на фармакокинетику рилпивирина у детей, что так же наблюдалось и у взрослых пациентов.

Фармакокинетические параметры рилпивирина у детей в возрасте менее 12 лет в настоящее время изучаются.

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Концентрация тенофовира после однократного приёма внутрь в дозе 300 мг у детей в возрасте от 12 до 18 лет сопоставима с таковой у взрослых, получающих тенофовир 1 раз в сутки в дозе 300 мг.

Нарушение функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, и их плазменные концентрации увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек.

Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Рилпивирин в незначительной степени выводится почками. В этой связи не ожидается, что нарушение функции почек окажет влияние на выведение рилпивирина. Так как рилпивирин в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то не ожидается его значительного выведения при проведении гемодиализа или перитонеального диализа.

Ограниченные данные клинических исследований подтверждают возможность приёма рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина один раз в день пациентам с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Поэтому рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин должен использоваться у таких пациентов только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин, включая пациентов, которым требуется проведение гемодиализа). Данной группе пациентов необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира, что не осуществимо при использовании комбинированного препарата.

Фармакокинетические параметры определялись в основном после применения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ неинфицированным пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести.

Степень тяжести нарушения функции почек определялась в соответствии с исходным клиренсом креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/мин;

нарушение функции почек лёгкой степени при CrCl = 50-79 мл/мин;

нарушение функции почек средней степени при CrCl = 30-49 мл/мин и нарушение функции почек тяжёлой степени при CrCl = 10-29 мл/мин).

Средняя экспозиция (% CV) эмтрицитабина повышалась с 12 (25 %) мкг ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6 %) мкг ч/мл, 25 (23 %) мкг ч/мл и 34 (6 %) мкг ч/мл у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени, соответственно.

Средняя экспозиция (% CV) тенофовира повышалась с 2185 (12 %) мкг ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30 %) нг ч/мл, 6009 (42 %) нг ч/мл и 15985(45 %) нг ч/мл у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени, соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался гемодиализ, экспозиция между диализными сессиями устойчиво повышалась в течение 72 часов до 53 мкг ч/мл (19 %) у эмтрицитабина, и в течение 48 часов до 42857 нг ч/мл (29 %) у тенофовира.

Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Экскреция рилпивирина почками незначительна. У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой или терминальной стадии концентрация препарата в плазме может повышаться из-за вторичного изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма вследствие нарушения функции почек. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или при перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени средней степени не требуется коррекция дозы рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина, но его следует с осторожностью назначать этой группе пациентов.

Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому его противопоказано применять у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени.

Рилпивирина гидрохлорид метаболизируется и элиминируется в основном печенью. Уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47 % выше у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и на 5 % выше у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами.

Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного, не связанного рилпивирина значимо повышается при печёночной недостаточности средней степени.

Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг применялась у ВИЧ-инфицированных пациентов с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии со шкалой Чайлд-Пью. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печёночной недостаточностью, указывая на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих пациентов. Средние значения (% CV) Сmах и AUC0-∞ тенофовира составили 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8%) нг ч/мл, соответственно, у пациентов с нормальной функцией печени, в сравнении с 289 (46 %) нг/мл и 2310 (43,5%) нг ч/мл у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени и 305 (24,8 %) нг ч/мл и 2740 (44,0%) нг ч/мл у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени.

Сопутствующая инфекция гепатита В и/или гепатита С

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с гепатитом В были похожи с теми, что наблюдались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или С, не оказывает значимого влияния на уровень воздействия рилпивирина.

На страницу препарата ТЕНРИЛТАБ

Предыдущий пункт описания препарата ТЕНРИЛТАБ

Следующий пункт описания препарата ТЕНРИЛТАБ