ТЕНОФОЛЕК - Фармакокинетика

Тенофовира дизопроксила фумарат — это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется in vitro в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент — тенофовира дифосфат.

Всасывание

После приёма внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира Cmax, AUC и Cmin 326 (36,6 %) нг/мл, 3324 (41,2 %) нгч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл, соответственно. Максимальная концентрация тенофовира наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 часа после приёма натощак и в пределах 2 часов при его приёме с пищей. При приёме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25 %. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40 %, а Сmax — приблизительно на 14 %. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после приёма богатой жирами пищи, медианное значение Cmax в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дизопроксила фумарата е низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного применения равновесная концентрация распределения тенофовира оценивалась, приблизительно, в 800 мл/кг. После приёма тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 %, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни па одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6 %), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредован CYP450.

Выведение

Тенофовир выводится главным образом почками, как путём фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70 — 80 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что секреция канальцами является важной частью выведения тенофовира. После приёма внутрь окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hОАТ) 1 и 3, и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4).

Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазон от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.

Пол

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие значительного воздействия по половому принципу.

Раса

Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.

Дети

ВИЧ-1: Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (возраст от 12 до 18 лет) с массой тела ≥ 35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (± SD) значения Сmax и AUCtau составляли 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ± 1,22 мкГч/мл, соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у подростков, получавших суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат внутрь, была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.

Хронический гепатит В: Равновесная экспозиция тенофовира у детей (возраст от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали пероральную суточную дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата в режиме один раз в сутки.

У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата не проводились.

Нарушение функции почек

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфекции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которые определялись соответственно исходному значению клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК > 80 мл/мин, лёгкое нарушение — если КК составляет 50 — 79 мл/мин, умеренно выраженное нарушение — при КК 30 — 49 мл/мин и тяжёлое нарушение — при КК 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 (12 %) нгч/мл у лиц с КК > 80 мл/мин до, соответственно, 3064 (30 %) нгч/мл, 6009 (42 %) нгч/мл и 15985 (45 %) нгч/мл у пациентов с лёгким, средним и тяжёлым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведёт к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 10 мл/мин), которым был необходимым гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивалось в течение 48 часов, достигая среднего значения Сmax 1032 нг/мл и среднего значения AUC0-48h 42857 нгч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между приёмами 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат был изменён у взрослых пациентов с КК < 50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих терминальную стадию почечной недостаточности и нуждающихся в диализе. Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с КК < 10 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, контроль состояния которых осуществляется путём перитонеального или других форм диализа, не исследовалась.

Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Данные по рекомендациям в отношении дозирования отсутствуют.

Нарушение функции печени

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ и ВГВ, с нарушением функцией печени различной степени, определяемым по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значение Сmах и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нгч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0 %) нг/мл и2310 (43,5 %) нгч/мл у лиц с умеренным нарушением функции печени 305 (24,8 %) нг/мл, и 2740 (44,0 %) нгч/мл у лиц с тяжёлым нарушением функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека (МКПК) период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как в МКПК, стимулированных фитогемагглютинином, — примерно 10 часов.

На страницу препарата ТЕНОФОЛЕК

Предыдущий пункт описания препарата ТЕНОФОЛЕК

Следующий пункт описания препарата ТЕНОФОЛЕК