ТАРЛЕНИБ - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эрлотиниб у человека метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450 главным образом при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2, и легочным изоферментом CYP1A1.

Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами изоферментов, а также препаратами, которые метаболизируются посредством этих изоферментов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма изофермента CYP3A4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC эрлотиниба на 86 % и Сmах на 69 % по сравнению с теми же показателями при приёме одного эрлотиниба. Ципрофлоксацин (ингибитор изоферментов CYP3A4 и CYPIА2) увеличивает AUC и Сmах эрлотиниба на 39 % и 17% соответственно. Одновременное применение эрлотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ингибиторы протеаз, эритромицин, кларитромицин) или CYP3A4/CYP1А2 производится только при крайней необходимости. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу эрлотиниба.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3A4 при одновременном приёме рифампицина (600 мг внутрь ежедневно в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69 % по сравнению с приёмом одного эрлотиниба. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приёме рифампицина и эрлотиниба медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57,5 % от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. Одновременное применение эрлотиниба мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, производится только при крайней необходимости, при этом необходимо увеличить дозу эрлотиниба до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости при применении препарата в течении более чем 2 недель можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности (см. раздел «Особые указания»). Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались. Снижение концентрации эрлотиниба возможно и при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4, например, фенитоином, карбамазепином, барбитуратами или препаратами зверобоя продырявленного. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении индукторов CYP3A4 и эрлотиниба. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без мощной индукции активности изофермента CYP3A4.

Субстраты изофермента CYP3A4. Предшествующая терапия или одновременный приём эрлотиниба не нарушает клиренс типичных субстратов изофермента CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние эрлотиниба на клиренс других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно. Оказалось, что биодоступность мидазолама при пероральном приёме снижается на 24 %, что не связано с влиянием на активность изофермента CYP3A4.

Препараты изменяющие pH. Растворимость эрлотиниба зависит от pH. При повышении pH >5 растворимость эрлотиниба снижается. Таким образом, препараты, изменяющие pH в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном приёме эрлотиниба и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и Сmах эрлотиниба снижались на 46 % и 61% соответственно. ТСmах и период полувыведения не изменялись. При одновременном приёме эрлотиниба и ранитидина (300 мг), блокатора Н2-гистаминовых рецепторов, AUC и Сmах эрлотиниба снижалось на 33 % и 54% соответственно. Таким образом, по возможности следует избегать одновременного приёма препарата Тарлениб и средств, понижающих секрецию желёз желудка. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Тарлениб при одновременном приёме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначался в разные часы, то есть за 2 ч до или через 10 ч после приёма ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Сmах эрлотиниба снижались только на 15 % и 17% соответственно. В случае необходимости терапии данными препаратами следует отдавать предпочтение приёму блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, таким как ранитидин, в разные часы. Следует принимать препарат Тарлениб по крайней мере за 2 ч до или через 10 ч после приёма блокатора Н2-гистаминовых рецепторов.

Варфарин, другие производные кумарина. У пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с производными кумарина, включая варфарин, зарегистрированы повышение Международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечения, в отдельных случаях с летальным исходом. У больных, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Статины. Эрлотиниб в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз, наблюдавшийся редко.

Курение. Следует рекомендовать отказ от курения при применении препарата, поскольку курение, индуцируя изоферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60 %.

Гемцитабин. Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.

Карбоплатин/паклитаксел. Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный приём эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически повышению AUC общей плагины на 10,6 %. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связанно с другими факторами, например, нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин. Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению Сmах эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Субстраты UGT1A1. Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путём метаболизма. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарлениб пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдром Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом. Согласно механизму действия ингибиторов протеасом (например, бортезомиба) можно ожидать влияние на эффект ингибиторов EGER, включая эрлотинпб. Данное взаимодействие подтверждено ограниченным количеством клинических и доклинических исследовании, показывающих деградацию EGFR посредством протеасом

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина. Эрлотиниб является субстратом активной субстанции переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение эрлотиниба и ингибиторов P-gp (например, циклоспорина и верапамила), может привести к изменению распределения и/или элиминации эрлотиниба. Недостаточно изучен вопрос данного лекарственного взаимодействия и токсического взаимодействия на центральную нервную систему, в связи с чем, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении эрлотиниба и ингибиторов P-gp.

На страницу препарата ТАРЛЕНИБ

Предыдущий пункт описания препарата ТАРЛЕНИБ

Следующий пункт описания препарата ТАРЛЕНИБ