ТАРЛЕНИБ - Фармакокинетика

Всасывание

Эрлотиниб хорошо всасывается после приёма внутрь. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) в плазме 4 ч. Биодоступность эрлотиниба — 59 %, прием пищи может увеличивать его биодоступность.

Распределение

Максимальная концентрация эрлотиниба (Cmax) в плазме 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 7-8 день. Перед приёмом следующей дозы средняя минимальная концентрация (Cmin) эрлотиниба в плазме составляет 1,238 нг/мл. Площадь под кривой "концентрация действующего вещества — время" (AUC) в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 мкг × ч/мл. Кажущийся объём распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63 % от Cmaxв плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли составляет 160 нг/г, что соответствует 113 % Cmaxи плазме в равновесном состоянии. Cmaxв ткани составляет около 73 % концентрации препарата в плазме, TCmaxв ткани — 1 ч.

Связь с белками плазмы (альбумином и альфа1-кислым гликопротеином) составляет 95 %.

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени изофермента CYP1A2. Внепечёночный метаболизм посредством изофермента CYP3A4 в кишечнике, изофермента CYP1A1 в лёгких, изофермента CYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба.

Метаболизм происходит тремя путями:

1) О-деметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;

2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;

3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы.

Основные метаболиты образуются в результате О-деметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10 % концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Выведение

Средний клиренс 4,47 л/ч. Не выявлено связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний период полувыведения (Т1/2) — 36,2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, кишечником (>90 %). Небольшое количество введенной дозы выводится почками.

Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа1-кислого гликопротеина, а его повышение — у курильщиков. Одновременное применение гемцитабина не влияет на клиренс эрлотиниба.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9 % однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.

Пациенты с нарушениями функции печени

Эрлотиниб, в основном, выводится через печень. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения печёночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в том числе и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.

Курение

Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба, возможно благодаря индуцированию изофермента CYP1A1 в лёгких и изофермента CYP1A2 в печени. Площадь под фармакокинетической кривой, рассчитанная от момента приёма препарата и до бесконечности (AUC0-infinity) у курящих людей составляет 1/3 от AUC0-infinity у некурящих/бывших курильщиков. У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого минимальная равновесная концентрации составляет 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1,28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24 %.

При увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозозависимое увеличение экспозиции препарата. Минимальная равновесная концентрация эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляет 1,22 мкг/мл.

Пожилой возраст

Специальные исследования у пожилых пациентов не проводились.

Дети

Специальные исследования у детей не проводились.

На страницу препарата ТАРЛЕНИБ

Предыдущий пункт описания препарата ТАРЛЕНИБ

Следующий пункт описания препарата ТАРЛЕНИБ