ТАРКА - Фармакокинетика

Препарат Тарка

Сведений о фармакокинетическом взаимодействии верапамила и трандолаприла или трандолаприлата нет, поэтому фармакокинетика двух препаратов при совместном применении не отличается от таковой при их назначении по отдельности.

Трандолаприл

Трандолаприл является пролекарством и гидролизуется до активного диацидного метаболита трандолаприлата.

Всасывание

Трандолаприл быстро всасывается после приёма внутрь. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) трандолаприла в плазме крови — около 1 ч. Абсолютная биодоступность трандолаприла — около 10 %.

Среднее TCmax трандолаприлата в плазме крови составляет 3-8 часов. Абсолютная биодоступность трандолаприлата при приёме трандолаприла составляет около 13 %. Максимальная концентрация и площадь под кривой «концентрация–время» не зависят от времени приёма пищи.

Распределение

Связь трандолаприла с белками плазмы крови — около 80 % и не зависит от концентрации. Объём распределения трандолаприла (Vd) составляет около 18 л. Связь с белками крови зависит от концентрации и варьирует от 65 % (при концентрации 1000 нг/мл) до 94 % (при концентрации 0,1 нг/мл), что указывает на лучшее качество связывания при увеличении концентрации.

Метаболизм

В плазме крови трандолаприл подвергается гидролизу ферментами до образования активного диацидного метаболита трандолаприлата.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) — менее 1 часа. При многократном приёме трандолаприла равновесная концентрация трандолаприлата достигается примерно через 4 дня как у здоровых добровольцев, так и у молодых или пожилых пациентов с артериальной гипертензией. В равновесном состоянии эффективный Т1/2 трандолаприлата вместе с небольшой фракцией принятого препарата варьирует между 15 часами и 23 часами, что, вероятно, отражает связывание с плазменным и тканевым АПФ. После приёма меченого трандолаприла внутрь 33 % препарата выводилось почками и 66 % через кишечник. Около 9-14 % дозы трандолаприла выводится в виде трандолаприлата почками. В незначительном количестве выводится в неизменённом виде через почки (менее 0,5 %). Общий плазменный клиренс трандолаприла и трандолаприлата после внутривенного применения примерно 2 мг препарата составляет приблизительно 52 л в час и 7 л в час соответственно. Почечный клиренс трандолаприлата варьирует от 0,15 до 4 л в час в зависимости от дозы.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика трандолаприла не изучалась у детей до 18 лет.

Пожилые пациенты и различия по половому признаку

Фармакокинетические свойства трандолаприла были изучены у пожилых пациентов (старше 65 лет) и пациентов обоих полов. Концентрация трандолаприла в плазме крови увеличивается у пожилых пациентов с артериальной гипертензией. Однако плазменная концентрация трандолаприлата и его АПФ-ингибирующая активность у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста и молодых пациентов одинаковые. Фармакокинетика трандолаприла и трандолаприлата, а также АПФ-ингибирующая активность у пожилых пациентов обоих полов одинаковые.

Расовая принадлежность

Фармакокинетика у представителей разных рас не изучалась.

Почечная недостаточность

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов, находящихся на гемодиализе и с клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин, плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата примерно в 2 раза выше, а почечный клиренс снижен приблизительно на 85 %. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендована коррекция дозы препарата.

Печеночная недостаточность

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с алкогольным циррозом печени лёгкой и умеренной степени тяжести плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата увеличивается в 9 раз и в 2 раза соответственно, но АПФ-ингибирующая активность не изменяется. Пациентам с печёночной недостаточностью может потребоваться назначение меньших доз препарата.

Верапамил

Верапамил представляет собой рацемическую смесь, состоящую из одинакового количества R-энантиомера и S-энантиомера. Верапамил активно метаболизируется. Одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче, является норверапамил, фармакологическая активность которого составляет 10-20 % от таковой верапамила;

его доля составляет 6 % от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила — сходные. Равновесная концентрация при длительном применении 1 раз в сутки достигается через 3-4 дня.

Всасывание

Более 90 % принятой внутрь дозы верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность составляет всего 22 % из-за выраженного эффекта «первичного прохождения» через печень. При повторном применении средняя биодоступность может возрастать до 30 %. Время достижения максимальной концентрации составляет 4-15 часов. Максимальная плазменная концентрация норверапамила достигается примерно через 5-15 часов после приёма препарата. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность препарата.

Распределение

Верапамил хорошо распределяется в тканях организма, объём распределения варьирует в пределах 1,8-6,8 л/кг у здоровых добровольцев. Связь с белками плазмы крови около 90 %.

Метаболизм

Верапамил активно метаболизируется. In vitro метаболические исследования показали, что верапамил метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYPIA2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома P450. У здоровых добровольцев после приёма верапамила внутрь происходил активный метаболизм в печени, при этом были обнаружены 12 метаболитов, большинство из которых — в следовых количествах. Основные метаболиты были идентифицированы как формы N- и О-деалкилированных производных верапамила. Из этих метаболитов только норверапамил оказывает какое-либо существенное фармакологическое влияние (примерно 20 % от исходного компонента), что было выявлено в ходе исследования на собаках.

Выведение

Средний период полувыведения при повторном приёме составляет 8 часов. Примерно 50 % принятого препарата выводится через почки в течение 24 часов, 70 % — в течение 5 дней. До 16 % принятого препарата выводится через кишечник. Примерно 3-4 % препарата выводится через почки в неизменённом виде. Общий клиренс верапамила примерно такой же, как и печёночный кровоток, то есть примерно 1 л/ч/кг (в диапазоне: 0,7-1,3 л/ч/кг).

Особые группы пациентов

Дети

Имеющиеся данные о фармакокинетических свойствах препарата у детей ограничены. После внутривенного введения средний период полувыведения верапамила составляет 9,17 часа, а средний клиренс составляет 30 л в час, в то время как он составляет примерно 70 л в час у взрослого человека весом 70 кг. Равновесная концентрация в плазме крови немного ниже у детей после приёма препарата внутрь по сравнению с взрослыми.

Пожилые пациенты

Возраст может повлиять на фармакокинетические свойства верапамила при его приёме пациентами с артериальной гипертензией. Период полувыведения может быть увеличен у пожилых пациентов. Не было выявлено взаимосвязи между антигипертензивным действием верапамила и возрастом.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек не оказывает влияния на фармакокинетические свойства верапамила, что было выявлено в ходе сравнительных исследований с участием пациентов с последней стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил не выводятся в значительных количествах с помощью гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Биодоступность и период полувыведения верапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако кинетические характеристики верапамила остаются неизменными у пациентов с компенсированной дисфункцией печени.

На страницу препарата ТАРКА

Предыдущий пункт описания препарата ТАРКА

Следующий пункт описания препарата ТАРКА