ТАРГЕЗОЛ - Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

Распределение

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая максимума в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10 % после 4 часов и не менее чем 1 % пика через 24 часа с последовательно пролонгированным периодом концентраций, не превышающих 0,1 % от максимальной концентрации, до повторной инфузии на 28 день.

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови, среднее отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 0,59 в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови низкое, доля несвязанной фракции составляет 60-77 % и незначительно зависит от концентрации препарата (от 2 до 2000 нг/мл).

Биотрансформация/метаболизм

Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменном виде. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Выведение

Золедроновая кислота выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровотока с периодами полувыведения 0,24 ч (α-фаза) и 1,87 ч (β-фаза) и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч (γ- фаза). Быстрое снижение концентрации препарата (αиβ фазы) в плазме крови возможно связано с быстрым распределением золедроновой кислоты в костной ткани и выведением её почками. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16 % введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками.

Общий плазменный клиренс золедроновой кислоты составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Установлено, что вариабельность плазменного клиренса золедроновой кислоты у одного итого же пациента и у разных пациентов составляет соответственно 36 % и 34 %.

Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой "концентрация-время" (AUC).

Связывание золедроновой кислоты с белками плазмы крови невысокое (23-40 %) и не зависит от её концентрации.

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или нарушением функции печени не проводились. Через кишечник выводится менее 3 % дозы золедроновой кислоты.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени

Нет данных, описывающих фармакокинетику золедроновой кислоты у пациентов с нарушением функции печени. По данным, полученным in vitro золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации. В исследованиях у животных менее 3 % введенной дозы обнаруживалось в фекалиях. Вышесказанное позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Пол, возраст и расовая принадлежность

По данным трёх фармакокинетических исследований у пациентов с онкологическими заболеваниями с метастазами в кости не выявлено влияния массы тела, возраста (от 38 до 84 лет), пола и расовой принадлежности на клиренс золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и составляет 75±33 % от КК, показатель составил в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включённых в фармакокинетическое исследование.

Для препарата в дозе 4 мг:

Анализ популяции показал, что у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 50 мл/мин) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 72 % от значения клиренса золедроновой кислоты у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 84 мл/мин.

Данные фармакокинетики препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин) ограничены.

Для препарата в дозе 5 мг:

Небольшое увеличение AUC0-24 (на 30-40 %) при нарушении функции почек лёгкой и средней степени тяжести по сравнению с нормой и отсутствие кумуляции препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг при многократном введении независимо от функции почек, позволяют считать, что нет необходимости в коррекции дозы золедроновой кислоты при нарушении функции почек лёгкой (клиренс креатинина = 50-80 мл/мин) и средней (клиренс креатинина = 35-50 мл/мин) степени тяжести.

Применение препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <35 мл/мин) противопоказано из-за повышения риска возникновения почечной недостаточности.

На страницу препарата ТАРГЕЗОЛ

Предыдущий пункт описания препарата ТАРГЕЗОЛ

Следующий пункт описания препарата ТАРГЕЗОЛ