ТАЛЦЕННА - Фармакокинетика

Экспозиция талазопариба, как правило, увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 0,025 мг до 2 мг после ежедневного приёма нескольких доз. После многократного ежедневного приёма 1 мг талазопариба у пациентов среднее геометрическое [% коэффициента вариации (КВ%)] площади под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC) и максимальная концентрация талазопариба, наблюдаемая в плазме крови (Cmax) в равновесном состоянии, находились в диапазоне от 126(107) нг × час/мл до 208 (37) нг × час/мл и от 11 (90) нг/мл до 19 (27) нг/мл, соответственно. После многократного ежедневного приема концентрации талазопариба в плазме крови достигали равновесного состояния в течение от 2 до 3 недель. Медиана коэффициента накопления талазопариба после многократного приёма внутрь в дозе 1 мг один раз в сутки находилась в диапазоне от 2,3 до 5,2. Талазопариб является субстратом транспортёров P-gp и BCRP.

Всасывание

После приёма талазопариба внутрь медиана времени до достижения Cmax (Tmax) составляла, как правило, от 1 до 2 часов после приёма препарата. Исследование абсолютной биодоступности у человека не проводилось. Однако на основании данных об экскреции через почки абсолютная биодоступность составляет по меньшей мере 41 % при этом всосавшаяся фракция составляет не менее 69 % (см. раздел «Выведение»). Значимого влияния средств, снижающих уровень кислотности, на талазопариб не ожидается, учитывая достаточную растворимость его при всех значениях pH от 1 до 6,8.

Влияние пищи

Приём пищи снижал скорость, но не степень всасывания талазопариба. После приёма однократной дозы талазопариба внутрь с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно 827 калорий, 57 % жиров) средняя Cmax талазопариба снижалась приблизительно на 46 %, медиана Tmax была отсрочена с 1 часа до 4 часов, при этом AUCinf не изменялась. Исходя из этих результатов, препарат Талценна можно принимать как с пищей, так и без неё.

Распределение

Популяционный средний кажущийся объём распределения талазопариба (Vss/F) составлял 420 л. In vitro приблизительно 74 % талазопариба связывается с белками плазмы независимо от концентрации в диапазоне концентраций от 0,01 мкМ до 1 мкМ.

Метаболизм

Талазопариб у человека подвергается минимальному метаболизму в печени. После приёма внутрь [14C] талазопариба в однократной дозе 1 мг в плазме крови человека не выявлялось основных циркулирующих метаболитов, а талазопариб был единственным обнаруженным циркулирующим соединением, которое являлось производным препарата. В моче и фекалиях не было обнаружено ни одного метаболита, который отдельно составлял бы более 10 % введённой дозы.

In vitro талазопариб не являлся ингибитором цитохрома CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 или же индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях.

In vitro талазопариб в клинически значимых концентрациях не ингибировал ни один из основных мембранных транспортёров в кишечнике, печени или почках (P-gp, BCRP, транспортный полипептид органических анионов [OATP]1B1, OATP1B3, транспортёр органических катионов [OCT]1 OCT2, транспортёр органических анионов [OAT]1, OAT3, помпа, экспортирующая желчные кислоты [bile salt export pump – BSEP], белок, обеспечивающий множественную лекарственную устойчивость и выведение токсинов [MATE]1 и MATE2-K).

In vitro талазопариб в клинически значимых концентрациях не ингибировал ни одну из основных изоформ уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УГТ) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 и 2B15).

Выведение

Выведение талазопариба в неизменённом виде почками (пассивная фильтрация и активная секреция) является основным путем его элиминации. Вероятно, что P-gp участвует в активной почечной секреции талазопариба. Средний (±стандартное отклонение) конечный период полувыведения талазопариба из плазмы крови составлял 90 (±58) часов, а среднее популяционное значение кажущегося клиренса после перорального применения (CL/F) у пациентов со злокачественными опухолями составляло 6,5 (31 %) л/час. У 6 пациенток с распространёнными солидными опухолями, получивших однократную дозу [14C] талазопариба перорально, в среднем 69 % (±8,6 %) и 20 % (±5,5) от всей введённой радиоактивной дозы выводилось почками и через кишечник, соответственно. Выделение неизменённого талазопариба почками являлось основным путём выведения, составляя 55 % от введённой дозы, тогда как количество неизменённого талазопариба, выделенного с через кишечник, составляло 14%.

Возраст, пол и масса тела

Популяционный анализ показал, что возраст, пол и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на ФК талазопариба.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетику талазопариба у пациентов в возрасте <18 лет не оценивали.

Нарушение функции почек

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в который было включено 490 пациентов, из которых у 132 пациентов имелось нарушение функции почек лёгкой степени (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина (КК) <90 мл/мин), у 33 пациентов имелось нарушение функции почек средней степени (30 мл/мин ≤ КК < 60 мл/мин), и у 1 пациента имелось нарушение функции почек тяжёлой степени (КК <30 мл/мин), CL/F талазопариба был снижен на 14 % и 37 % у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени, соответственно, в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Имеющихся данных недостаточно для оценки влияния нарушения функции почек тяжёлой степени на CL/F талазопариба у данной популяции пациентов. ФК талазопариба не изучалась у пациентов, которым требовалось проведение гемодиализа.

Нарушение функции печени

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 490 пациентов, из которых у 118 пациентов имелось нарушение функции печени лёгкой степени (общий билирубин ≤1,0 × верхняя граница нормы (ВГН) и аспартатаминотрансфераза (ACT) >ВГН или общий билирубин от >1,0 до 1,5 × ВГН при любом уровне ACT). Нарушение функции печени лёгкой степени не оказывало влияния на ФК талазопариба. ФК талазопариба у пациентов с нарушением функции печени средней степени (общий билирубин от >1,5 до 3,0 × ВГН при любом уровне ACT) или тяжёлой степени (общий билирубин >3,0 × ВГН при любом уровне ACT) не исследовали.

На страницу препарата ТАЛЦЕННА

Предыдущий пункт описания препарата ТАЛЦЕННА

Следующий пункт описания препарата ТАЛЦЕННА