ТАКРОЛИМУС (КАПСУЛЫ) - Фармакокинетика

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);

основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.

При пероральном приёме препарата среднее время достижения максимальной концентрации (ТСmах) такролимуса в крови составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Биодоступность при приёме препарата внутрь составляет в среднем 20-25 %. После перорального применения (0,3 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приёме препарата натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приёме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность снижалась при одновременном приёме капсул с пищей с умеренным содержанием жиров. Также отмечалось понижение площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) (27 %), максимальной концентрации (Сmах) (50 %) и увеличение ТСmах (173 %) в цельной крови.

У стабильных пациентов после трансплантации почки, при приёме препарата сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12 %) и Сmах (на 15-38 %) и увеличение ТСmах (на 38-80 %).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии препаратом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается (> 98,8 %) с белками, в основном с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объём распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрации такролимуса в цельной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почки и сердца значения этого параметра составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса.

Период полувыведения (T½) такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение Т1/2 из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с трансплантатом печени Т1/2 в среднем составляет 11,7 часов и 12,4 часов, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или её отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После приёма такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2 % выводится почками, при этом около 1 % такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путём элиминации была желчь.

На страницу препарата ТАКРОЛИМУС (КАПСУЛЫ)

Предыдущий пункт описания препарата ТАКРОЛИМУС (КАПСУЛЫ)

Следующий пункт описания препарата ТАКРОЛИМУС (КАПСУЛЫ)