ТАКРОЛИМУС-ТЕВА - Фармакокинетика

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация (Сmах) такролимуса в крови достигается примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного времени. Средняя биодоступность при приёме такролимуса внутрь составляет 20-23 %. В большинстве случаев после приёма препарата внутрь (0.30 мг/кг/сутки) после трансплантации печени равновесная концентрация такролимуса достигалась в течение 3 дней.

Скорость и степень абсорбции такролимуса выше при приёме натощак. При одновременном применении препарата с пищей отмечено снижение скорости и степени абсорбции, которое более выражено после приёма пищи с умеренным содержанием жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, менее выражено.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при приёме внутрь после еды (34 % калорий). Кроме того, было отмечено уменьшение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) (27 %) и максимальной концентрации Cmax (50 %) и увеличение времени до достижения максимальной концентрации (tmax) (173 %) в цельной крови.

У пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии влияние приёма пищи на биодоступность препарата было менее выражено. Отмечалось уменьшение AUC (2-12 %) и Cmax(15-38 %) и увеличение tmax (38-80 %) в цельной крови. Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Выявлена сильная корреляция между AUC и минимальными концентрациями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем контроль концентрации такролимуса в крови может служить для объективной оценки его системного действия.

Распределение и выведение

В организме человека распределение такролимуса после внутривенного (в/в) введения препарата имеет двухфазный характер.

Препарат в значительной степени связывается с эритроцитами, поэтому коэффициент распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус хорошо связывается с белками (> 98,8 %), главным образом с сывороточным альбумином и α-1-гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объём распределения на основе концентрации в плазме крови составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы), а в цельной крови — 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный на основании концентрации препарата в цельной крови, составил 2,25 л/ч.

У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почек и сердца значения этого параметра составили 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч. соответственно.

У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в два раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Более высокий клиренс, наблюдаемый после трансплантации, вероятно обусловлен такими факторами, как низкий гематокрит и гипопротеинемия, что приводит к увеличению свободной фракции такролимуса, или же усилением метаболизма на фоне высоких доз глюкокортикостероидов.

Период полувыведения такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа.

У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения составляет в среднем 11,7 часов и 12,4 часов соответственно по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии печеночного микросомального цитохрома P450-3А4 (изоэнзима CYP3A4). Кроме того, метаболизм такролимуса происходит в стенке кишечника.

Выявлено несколько метаболитов препарата, среди которых только один обладает существенной иммуносупрессивной активностью в условиях in vitro эквивалентной такролимусу. Другие метаболиты обладают весьма слабой иммуносупрессивной активностью. В системном кровотоке в низких концентрациях определяется только один неактивный метаболит. Следовательно, метаболиты не играют роли в формировании фармакологической активности такролимуса.

Выведение

После внутривенного введения и приёма внутрь такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводится через кишечник. Примерно 2 % выводится почками. Менее 1 % неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и кале, следовательно, такролимус практически полностью метаболизируется до выведения из организма. Основным путём элиминации является желчь.

На страницу препарата ТАКРОЛИМУС-ТЕВА

Предыдущий пункт описания препарата ТАКРОЛИМУС-ТЕВА

Следующий пункт описания препарата ТАКРОЛИМУС-ТЕВА