ТАКРОЛИМУС-АКРИ - Фармакокинетика

Абсорбция

Такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). При пероральном приёме препарата среднее время достижения максимальной концентрации (TCmax) такролимуса в крови составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.

Биодостунность при приёме препарата внутрь составляет в среднем 20-25 %. У большинства пациентов с трансплантатом печени после перорального применения препарата (0,3 мг/кг/сутки) равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней. Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приёме препарата натощак.

При одновременном приёме с пищей скорость и степень абсорбции такролимуса снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние нищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении препарата после приёма пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) (27 %), максимальной концентрации (Сmax) (50 %) и увеличение TCmax (173 %) в цельной крови.

У стабильных пациентов после трансплантации почки, при приёме препарата сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12 %) и Сmax (на 15-38 %), и увеличение TCmax (на 38-80 %).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии препаратом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. В связи с этим мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение

Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата имеет двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается с белками (> 98,8 %), в основном, с сывороточным альбумином и α-1-гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объём распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы), Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составило 2,25 л/час.

У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почки и сердца значения этого параметра составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно.

У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени.

Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса. ускоряя клиренс такролимуса.

Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить, интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения (T½) такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение Т1/2 из цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени T½, в среднем, составляет 11,7 ч и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника.

Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает существенной иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или её отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После приёма такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2 % выводится почками, при этом, около 1 % такролимуса определялось в неизменённом виде. Таким образом, такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путём элиминации является желчь.

На страницу препарата ТАКРОЛИМУС-АКРИ

Предыдущий пункт описания препарата ТАКРОЛИМУС-АКРИ

Следующий пункт описания препарата ТАКРОЛИМУС-АКРИ