ТАГРИССО - Фармакокинетика

Параметры фармакокинетики осимертиниба определялись у здоровых добровольцев и пациентов с НМРЛ. По результатам анализа популяционной фармакокинетики кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,2 л/час, кажущийся объём распределения 986 л и период полувыведения примерно 48 часов. Значения AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) и максимальная концентрация (Сmax) увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трёхкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приёма. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1,6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.

Абсорбция

После приёма внутрь медиана времени достижения максимальной концентрации осимертиниба в плазме (min-max) tmax составляет 6 (3-24) часов, а у некоторых больных максимальные концентрации достигались в течение первых 24 часов. Абсолютная биодоступность препарата Тагриссо не определялась. Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов, получавших препарат в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6 % (90% ДИ 5-19), а Сmax понижается на 7 % (90% ДИ 19-6)). У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счёт приёма омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба, принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и Сmax увеличились на 7 % и 2%, соответственно), а 90 % ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80-125 %.

Распределение

По данным популяционного анализа, средний объём распределения в равновесном состоянии (Vss/F) осимертиниба составляет 986 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь с белками плазмы не поддаётся измерению вследствие нестабильности, однако, основываясь на физико-химических свойствах осимертиниба, можно предполагать выраженную связь с белками. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека, сывороточным альбумином человека и крысы и гепатоцитами человека.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется, преимущественно, изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. При этом метаболизм с участием изофермента CYP3A4, вероятно, имеет меньшее значение. Могут существовать альтернативные пути метаболизма, которые не были полностью описаны.

В исследованиях in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приёме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с препаратом Тагриссо фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.

Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приёма препарата Тагриссо, и медиана (min-max) tmax составляет 24 (4 — 72) и 24 (6 — 72) часа, соответственно. В плазме крови неизменённый осимертиниб составляет 0,8 %, а два его метаболита 0,08 % и 0,07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Геометрическое среднее экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10 % от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путём метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1 % принятой дозы, из которых неизменённый осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1,9 %, 6,6% и 2,7% дозы соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1,5 % и 1,9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYP 3А4/5, но не CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

Выведение

После однократного приёма препарата внутрь в дозе 20 мг, 67,8 % дозы выводилось через кишечник (1,2 % в виде неизмененного вещества), а 14,2 % принятой дозы (0.8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2 % осимертиниба выводится в неизменённом виде — 0,8 % почками и 1,2% — через кишечник.

Взаимодействия с транспортными белками

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом OATP1B1 и 0АТР1ВЗ. In vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет OAT1, ОАТЗ, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2К. Однако нельзя исключать взаимодействий с субстратами MATE1 и OCT2.

Влияние осимертиниба на гликопротеин Р и белок резистентности рака молочной железы

По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом гликопротеина Р (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но, маловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в лекарственное взаимодействие с активными веществами. По данным исследований in vitro, осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми прегнан-Х-рецептором (PXR), кроме CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В анализах популяционной фармакокинетики (n = 778) не выявлено клинически значимых связей между рассчитанной равновесной экспозицией (AUCSS) и возрастом пациентов (диапазон: 21-89 лет), полом, этническим происхождением (включая пациентов европейской, азиатской популяции, в том числе, японцев, китайцев и пациентов, не относящихся к указанным группам) и курением (n = 24 активные курильщики, n = 232 бывшие курильщики). Анализ популяционной фармакокинетики показал, что масса тела являлся существенным ковариатом;

наблюдалось изменение от — 20 % до +30% AUCSS осимертиниба в диапазоне массы тела от 90 кг до 43 кг соответственно (от 95 % до 5% квантилей) по сравнению с AUCSS при медиане массы тела 62 кг. Принимая во внимание предельные значения массы тела от < 43 кг до > 90 кг, доля метаболита AZ5104 варьировала от 11,8 % до 9,6%, а метаболита AZ7550 от 12,8 % до 9,9%, соответственно. Эти изменения экспозиции в зависимости от массы тела не считаются клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции печени

Осимертиниб элиминируется, в основном, печенью, поэтому у пациентов с нарушением функции печени может увеличиться его экспозиция. Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не завершены. По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики отсутствует связь между маркерами функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), билирубин) и экспозицией осимертиниба. Такой показатель функции печени как сывороточный альбумин влияет на фармакокинетические параметры осимертиниба. В клинические исследования не включались пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза, а также пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала ВГН за счёт опухолевого поражения печени более чем в 5 раз, а также пациенты, у которых концентрация общего билирубина превышала ВГН более чем в 1,5 раза. По результатам фармакокинетического анализа экспозиция осимертиниба у 44 пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести и 330 пациентов с нормальной функцией печени была схожей. Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени ограничены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не завершены. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 330 пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до менее 90 мл/мин), 149 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до менее 60 мл/мин), 3 пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (КК от 15 мл/мин до менее 30 мл/мин) и 295 пациентов с нормальной функцией почек (КК не менее 90 мл/мин), во всех подгруппах экспозиция осимертиниба была сходной. Нарушение функции почек тяжёлой степени может влиять на элиминацию лекарственных препаратов, которые выводятся через печень. Пациенты с КК менее 15 мл/мин в клинические исследования не включались.

На страницу препарата ТАГРИССО

Предыдущий пункт описания препарата ТАГРИССО

Следующий пункт описания препарата ТАГРИССО