ТАФИНЛАР - Фармакокинетика

Всасывание

Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается через 2 часа после приёма дозы (среднее время). Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при пероральном применении составляет 95 % (90% доверительный интервал: 81-110 %). После однократного применения экспозиция дабрафениба Сmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) увеличивается дозозависимо (при дозах от 12 мг до 300 мг), однако после многократного применения (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счёт индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 / день 1 составило 0,73. После приёма дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Сmax, AUQ(0-τ) и концентрация перед приёмом дозы (Сτ) составили 1478 нг/мл, 4341 нг×час/мл и 26 нг/мл, соответственно. Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (Сmax и AUC уменьшаются на 51 % и 31%, соответственно) и замедляет всасывание по сравнению с приёмом дабрафениба натощак.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7 %). Кажущийся объём распределения составляет 70,3 л.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Карбоксидабрафениб может подвергнуться неферментативному декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб может также образовываться и реабсорбироваться в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметилметаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21-22 часа). После повторного приёма препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба, соответственно. Судя по экспозиции, относительной активности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба;

активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после перорального применения — 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели при приёме 2 раза в день. Основной путь элиминации после перорального применения — выведение через кишечник (71 % дозы, меченой радиоактивной меткой). При выведении почками выделяется лишь 23 % дозы, меченой радиоактивной меткой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Согласно данным популяционного анализа у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции печени клиренс дабрафениба при приёме внутрь значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, лёгкая степень нарушения функции печени не оказывала значимого влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжёлой степенью нарушения функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно данным популяционного анализа влияние лёгкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м2) и средней (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) степени нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при приёме внутрь было слабым и клинически незначимым. Также лёгкая и средняя степени нарушения функции почек не оказывали значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции почек отсутствуют.

Возраст

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40 %), по сравнению с аналогичными показателями у лиц моложе 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном применении;

масса тела также влияет на объём распределения после приёма внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность

Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Исследования микросом печени человека показывают, что основные ферменты CYP, участвующие в окислительном метаболизме дабрафениба in vitro — CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами CYP3A4. При многократном применении дабрафениба совместно с кетоконазолом наблюдается умеренное увеличение Сmax (33 %) и AUC (71 %), а также увеличение AUC гидрокси- и дезметилдабрафениба (82 % и 68%, соответственно). AUC карбоксидабрафениба при этом снижалась на 16 %. При совместном применении дабрафениба и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) наблюдалось увеличение AUC применяемого многократно дабрафениба (47 %), при этом отсутствовали соответствующие изменения концентраций метаболитов.

In vitro дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP1). Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступность и выведение дабрафениба при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален. Дабрафениб является индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, и может индуцировать другие изоферменты, такие как CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ), а также может увеличить активность переносчиков. В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое повышение уровней мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 до 32 раз по сравнению с контрольными уровнями. Дабрафениб является активатором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 in vivo. В клиническом исследовании у 12 пациентов после комбинированного многократного применения дабрафениба и однократного применения мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) Сmax и AUQ(0-∞) мидазолама снижались на 61 % и 74%, соответственно. В отдельном клиническом исследовании у 14 пациентов при многократном применении дабрафениба наблюдалось уменьшение AUC применяемого однократно S-варфарина (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4/CYP1A2) на 37 % и 33%, соответственно, а также небольшое повышение Сmax (18 % и 19 %, соответственно). Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих полипептидных переносчиков органических анионов OATP1B1, OATP1B3, а также переносчиков органических анионов ОAT1 и ОАТЗ, основываясь на данных, полученных в ходе клинических испытаний, риск лекарственных взаимодействий минимален. In vitro дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами BCRP, однако, основываясь на данных, полученных в клинических испытаниях, риск взаимодействий с лекарственными препаратами минимален. Ни дабрафениб, ни три его метаболита не оказывают ингибирующего действия на Р-гликопротеин in vitro.

На страницу препарата ТАФИНЛАР

Предыдущий пункт описания препарата ТАФИНЛАР

Следующий пункт описания препарата ТАФИНЛАР