ТАФИНЛАР КОМБО - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Дабрафениб

Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб

По данным in vitro, основными изоферментами системы цитохрома CYP, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба, являются изоферменты CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами изофермента CYP3A4. По данным фармакокинетического исследования отмечено увеличение Сmax и AUC дабрафениба на 33 % и 71% соответственно при одновременном повторном применении его с кетоконазолом (ингибитором изофермента CYP2C8). Кроме того, отмечено увеличение AUC гидрокси- и дезметилдабрафениба соответственно на 82 % и 68%, при этом происходило уменьшение AUC карбоксидабрафениба на 16 %. Одновременное применение гемфиброзила приводило к увеличению AUC дабрафениба на 47 % при повторном применении последнего без соответствующего изменения концентрации его метаболитов.

Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны соответственно увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, использовать альтернативные препараты.

Одновременное применение кетоконазола (ингибитор CYP3A4) или гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 % и 47% соответственно. Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил), или индукторов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 одновременно с дабрафенибом.

Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем

In vitro дабрафениб является ингибитором белков переносчиков органических анионов OATP1B1 и ОАТР1В3, клиническую значимость данного явления нельзя исключить. По этой причине следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТВ1В1 или ОАТР1В3, таких как статины.

Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов белков переносчиков органических анионов OAT1 и ОАТ3, данные клинических исследований позволяют предположить, что риск лекарственного взаимодействия минимален.

Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами белка резистентности рака молочной железы человека, однако, учитывая клиническую экспозицию, риск возникновения лекарственного взаимодействия минимален.

Препараты, которые влияют на pH желудочного сока

Препараты, которые изменяют pH в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты H2-рецепторов, антациды), могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность, однако, клинических исследований взаимодействия данных препаратов с дабрафенибом не проводилось. Исходя из вышесказанного, при одновременном применении дабрафениба с ингибиторами протонной помпы, антагонистами Н2-рецепторов или антацидами, системная экспозиция дабрафениба может снижаться, влияние данного явления на эффективность дабрафениба не установлена.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные препараты

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и CYP2C9-oпocpeдoвaнный метаболизм и может увеличить активность других изоферментов системы цитохрома, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), а также может увеличить активность белков переносчиков (например, Р-гликопротеина (P-gp)). В клиническом исследовании у 12 пациентов, получивших однократную дозу мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) отмечено уменьшение его Сmax и AUC на 61 % и 74% соответственно при повторном применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки. В отдельном исследовании у 14 пациентов отмечено уменьшение AUC S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрата изоферментов CYP3A4/CYP1А2) на 37 % и 33% соответственно после одновременного повторного применения дабрафениба. Ни дабрафениб, ни три его метаболита не оказывают ингибирующего действия на Pgp in vitro.

Одновременное применение дабрафениба с лекарственными препаратами, чувствительными к индукции данных ферментов (например, гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. В случае, когда применение таких препаратов с дабрафенибом необходимо, следует контролировать состояние пациента для выявления потери эффективности данных препаратов или рассмотреть возможность применения альтернативной лекарственной терапии.

Ожидается большое количество препаратов, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия при одновременном применении с дабрафенибом, однако интенсивность такого взаимодействия может быть различной.

Группы таких лекарственных препаратов могут включать, в том числе:

- анальгетики (например, фентанил, метадон);

- антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);

- противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);

- антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);

- противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);

- нейролептики (например, галоперидол);

- блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил);

- сердечные гликозиды (например, дигоксин);

- глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон);

- противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);

- гормональные контрацептивы/

- снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем);

- иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус);

- статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Траметиниб

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например, карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия.

Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, и белки-переносчики

Исходя из данных in vitro и in vivo. траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других лекарственных препаратов через взаимодействия с изоферментами цитохрома или белками-переносчиками.

In vitro траметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. In vitro траметиниб является ингибитором изоферментов CYP2C8. CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором белков-переносчиков OAT1, ОАТ3, OCT2, MATE1, OATP1B1, ОАТР1В3, Pgp и BCRP. Однако, исходя из малой дозы и малой системной экспозиции траметиниба в клинической практике по сравнению с in vitro, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих изоферментов или белков-переносчиков in vivo. Многократное применение траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не оказывало клинически значимого влияния на Сmax и AUC дабрафениба, субстрата для CYP2C8 или CYP3A4, после его однократного применения.

Влияние других лекарственных препаратов на траметиниб

Данные, in vitro и in vivo, указывают на то, что другие препараты, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб деацетилируется карбоксилэстеразами и возможно другими гидролитическими ферментами. По данным клинических исследований маловероятно развитие лекарственного взаимодействия, опосредованного карбоксилэстеразами. Изоферменты системы цитохрома (CYP) играют незначительную роль в выведении траметиниба. Траметиниб не является субстратом для белков-переносчиков BCRP, OATP1B1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, OCT1, MRP2 и MATE1. In vitro траметиниб является субстратом Pgp, однако вероятность клинически значимого влияния ингибирования Pgp на траметиниб маловероятна, учитывая выраженную способность последнего к пассивному проникновению и его высокую биодоступность. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении. После повторного одновременного применения траметиниба с дабрафенибом, индуктором изофермента CYP3A4, Сmax и AUC траметиниба соответствовали экспозиции при его применении в монотерапии, что свидетельствует, что индуктор изофермента CYP3A4 не оказывает влияние на экспозицию траметиниба. Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило увеличению Сmax и AUC дабрафениба на 16 % и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа при применении траметиниба с дабрафенибом отмечается небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC последнего на 12 %.

Указанные изменения Сmax и AUC дабрафениба и траметиниба не являются клинически значимыми.

Пищевое взаимодействие

Поскольку при одновременном приёме с пищей всасывание траметиниба меняется, траметиниб следует принимать как минимум за 1 час до или через 2 часа после приёма пищи.

На страницу препарата ТАФИНЛАР КОМБО

Предыдущий пункт описания препарата ТАФИНЛАР КОМБО

Следующий пункт описания препарата ТАФИНЛАР КОМБО