ТАФИНЛАР КОМБО - Особые указания

Валидированный тест на подтверждение наличия мутации ВRAF V600

Безопасность и эффективность траметиниба у пациентов с отсутствием мутации BRAF

V600 не изучена.

Дабрафениб

Лихорадка

У пациентов, получавших дабрафениб как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки, при этом данная HP отмечалась чаще при применении комбинированного лечения. При применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц комбинированной терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжёлых эпизодов лихорадки следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжёлой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении препарата в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы дабрафениба и/или приостановлением терапии с применением поддерживающей терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)

У пациентов, получавших дабрафениб, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом. сообщалось о случаях ПКРК (в том числе классифицированных как кератоакантома и смешанная кератоакантома). При монотерапии дабрафенибом возникновение ПКРК отмечено у 10 % пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 8 недель. При комбинированной терапии (дабрафениб + траметиниб) возникновение ПКРК отмечено у 3 % пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 20 до 32 недель. Более чем у 90 % пациентов с ПКРК, возникшем на фоне применения дабрафениба, лечение препаратом было продолжено без коррекции дозы. Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения препаратом с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует продолжить контроль состояния кожных покровов каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии.

При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию препаратом следует продолжить без коррекции дозы. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Новые очаги первичной меланомы

Сообщалось о возникновении новых очагов первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. В клинических исследованиях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали коррекции лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожных покровов (по схеме, описанной для ПКРК).

Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования некожной локализации

In vitro наблюдалась парадоксальная активация MAP-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAF с RAS мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. При применении ингибиторов BRAF зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Пациентам, получающим терапию препаратом, следует обеспечить клинически соответствующее наблюдение. При выявлении злокачественного новообразования иной локализации, несущего RAS-мутацию, у пациента, получающего терапию дабрафенибом, лечение препаратом следует продолжить, исходя из оценки соотношения польза/риск. Коррекции дозы траметиниба в случае комбинированной терапии не требуется. Следует продолжить контроль состояния пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии дабрафенибом или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии.

Панкреатит

Менее чем у 1 % пациентов, получающих дабрафениб в клинических исследованиях, отмечено развитие панкреатита. В одном из случаев состояние возникло при применении первой дозы дабрафениба с повторным возникновением при повторном применении дабрафениба в уменьшенной дозе. Необходимо немедленно обследовать пациента с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении терапии дабрафенибом после эпизода панкреатита на фоне лечения препаратом.

Увеит

Наблюдалось развитие увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза) на фоне терапии препаратом. Необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу у пациентов, получающих препарат (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QT

Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc, превышающее 60 мсек, наблюдалось у 3 % пациентов, получавших лечение дабрафенибом (отмечен один случай удлинения интервала QTc >500 мсек). Не рекомендовано применение дабрафениба у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса (в том числе содержания магния), не поддающегося коррекции, синдромом удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих препараты, способные удлинять интервал QT.

Следует провести электрокардиографическое исследование (ЭКГ), а также определить содержание электролитов (в том числе, содержания магния) перед началом терапии препаратом, а также через 1 месяц после её начала и после любой коррекции дозы дабрафениба.

В дальнейшем контроль рекомендован, в частности, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени ежемесячно на протяжении первых 3 месяцев лечения, а затем — каждые 3 месяца или чаще, в соответствии с клиническими показаниями. У пациентов с длиной интервала QTc >500 мсек не следует начинать терапию препаратом. При увеличении интервала QTc >500 мсек на фоне терапии дабрафенибом следует временно приостановить лечение, провести коррекцию водно-электролитного баланса (в том числе содержания магния) и скорректировать факторы риска удлинения интервала QT со стороны сердца (например, застойная сердечная недостаточность, брадикардия). Лечение дабрафенибом следует возобновить в сниженной дозе (см. таблицу 2) после укорочении интервала QTc до значения <500 мсек. Следует полностью прекратить лечение препаратом при увеличении интервала QTc >500 мсек с увеличением более чем на 60 мсек, от исходного значения.

Гипергликемия

При применении дабрафениба отмечалось развитие гипергликемии. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени, по данным лабораторных исследований составила 6 % у пациентов, получавших дабрафениб, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин, у которых такие случаи не зарегистрированы.

При лечении дабрафенибом у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить рутинный контроль концентрации глюкозы в сыворотке крови. Пациентам следует сообщать лечащему врачу о симптомах гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объёма и частоты мочеиспусканий.

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеиазы

Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, увеличивает риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ). Необходимо проводить тщательный контроль состояния пациентов с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии.

Траметиниб

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб, отмечалось снижение ФВЛЖ. Медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ, у пациентов, получавших лечение траметинибом в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 4-5 месяцев. У пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, применять траметиниб следует с осторожностью. У всех пациентов ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии препаратом, а также проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения, и далее на протяжении лечения препаратом по клиническим показаниям.

Артериальная гипертензия

При применении траметиниба у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без неё были отмечены эпизоды повышения артериального давления. Следует измерять артериальное давление перед началом терапии препаратом, и контролировать далее во время лечения, при необходимости следует контролировать артериальную гипертензию при помощи стандартной терапии.

Интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ)/пневмонит

В клинических исследованиях у 2,4 % пациентов, получавших лечение траметинибом, развивались ИБЛ или пневмонит;

всем пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (от 60 до 172 дней). Следует отменить лечение препаратом до получения результатов клинического обследования у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приёмом траметиниба, лечение препаратом следует прекратить.

Рабдомиолиз

У пациентов, принимавших траметиниб, были описаны случаи рабдомиолиза, в некоторых случаях пациенты могли продолжать прием препарата. В более тяжёлых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение лечения препаратом. При появлении признаков и симптомов рабдомиолиза следует провести соответствующее обследование и лечение.

Нарушение зрения

При применении траметиниба отмечалось развитие нарушений зрения, включая хориоретинопатию, ОПЭС и ОВС. В клинических исследованиях отмечены такие симптомы как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и другие явления со стороны органа зрения. Препарат не рекомендуется применять у пациентов с ОВС в анамнезе. Перед началом лечения препаратом следует провести тщательное офтальмологическое обследование и при клинической необходимости повторять его во время терапии. При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию препаратом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении поражения сетчатки следует незамедлительно прервать лечение препаратом и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки глаза. У пациентов с ОВС лечение препаратом следует полностью прекратить. При выявлении ОПЭС следует придерживаться схемы коррекции дозы, указанной в таблице 3 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кожная сыпь

В клинических исследованиях кожная сыпь наблюдалась приблизительно у 60 % пациентов, получавших монотерапию траметинибом и у 30 % пациентов, получавших комбинированное лечение с дабрафенибом. В большинстве случаев кожная сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ)/тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)

ТГВ и ТЭЛА могут развиваться при монотерапии траметинибом или комбинированном лечении с дабрафенибом. В случае возникновения симптомов ТЭЛА или ТГВ следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Нарушения со стороны печени

В клинических исследованиях с применением траметиниб были отмечены HP со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения препаратом. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен по клиническим показаниям.

На страницу препарата ТАФИНЛАР КОМБО

Предыдущий пункт описания препарата ТАФИНЛАР КОМБО

Следующий пункт описания препарата ТАФИНЛАР КОМБО