ТАФИНЛАР КОМБО - Фармакокинетика

Дабрафениб

Всасывание

Максимальная концентрация дабрафениба в плазме крови (Сmax) после приёма внутрь достигается в среднем через 2 часа. Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приёме внутрь составляет 95 %. Экспозиция дабрафениба (Сmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC)) увеличивается пропорционально дозе после однократного приёма внутрь в диапазоне доз от 12 мг до 300 мг, однако при повторном приёме 2 раза в сутки экспозиция увеличивается менее, чем пропорционально дозе. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счёт индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 / день 1 составило 0,73. После приёма дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Сmax, AUC(0-t) и концентрация перед приёмом очередной дозы (Сt) составили 1478 нг/мл, 4341 нгхчас/мл и 26 нг/мл соответственно.

При приёме во время еды биодоступность дабрафениба снижается (Сmax и AUC уменьшаются на 51 % и 31% соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приёмом дабрафениба в капсулах натощак.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7 %). Кажущийся объём распределения составляет 70,3 л. Объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб выводится с желчью и через почки. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметилметаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21-22 часа). После повторного приёма дабрафениба соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба;

активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2,6 часов. Конечный период полувыведения дабрафениба после приёма внутрь составляет 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс из плазмы крови после внутривенного введения составляет 12 л/ч. Клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели при приёме 2 раза в сутки. Основным путём после перорального применения является выведение через кишечник (71 % дозы, меченной радиоактивной меткой), почками выводится лишь 23 % дозы, меченной радиоактивной меткой.

Траметиниб

Всасывание

Медиана времени достижения максимальной концентрации траметиниба после приёма внутрь составляет 1,5 ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приёма в виде таблеток в дозе 2 мг составляет 72 % по сравнению с таковой после внутривенного введения. Увеличение экспозиции траметиниба (Сmax и AUC) после повторного применения пропорционально дозе. После повторного применения траметиниба в дозе 2 мг в сутки среднее геометрическое Сmax, AUC и концентрация перед приёмом очередной дозы составляли 22,2 нг/мл, 370 нгхч/мл и 12,1 нг/мл соответственно с низким отношением максимальной к минимальной концентрации (1,8). Межиндивидуальная вариабельность была низкой (<28 %). После применения траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение Сmax и AUC на 70 % и 10% соответственно по сравнению с данными показателями после приёма натощак.

Распределение

Траметиниб на 97,4 % связывается с белками плазмы крови человека. После внутривенного введения микродозы (5 мкг) объём распределения траметиниба составляет 1060 л.

Метаболизм

По данным in vitro и in vivo траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, деацетилирования с моноокислением. Деацитилированный метаболит далее метаболизируется посредством глюкуронирования. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (то есть, карбоксилэстераза lb, 1с и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

После применения однократной дозы меченого [14С]-траметиниба около 50 % циркулирующего радиоактивного вещества представлено исходным соединением. Однако, исходя из профиля метаболитов после многократного применения траметиниба, ≥75 % связанного с препаратом вещества в плазме представлено исходным соединением.

Выведение

Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6,0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Средний показатель конечного периода полувыведения составляет 127 ч (5,3 дня) после применения однократной дозы. Равновесная концентрация достигается к 15 дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3,21 л/ч.

После приёма внутрь однократной дозы траметиниба. меченного радиоактивной меткой, в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50 %) в связи с длительным периодом полувыведения. Продукты метаболизма траметиниба выводятся преимущественно через кишечник (>80 % радиоактивности обнаружено в фекалиях) и в небольшой степени почками (<19 %). Исходное соединение составляло менее 0,1 % выведенной почками дозы.

Дабрафениб + траметиниб

Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению Сmax и AUC дабрафениба на 16 % и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12 %.

Особые группы пациентов

Дабрафениб

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях у 65 пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (согласно классификации Национального института рака, NCI) с помощью популяционного анализа. У данных пациентов клиренс дабрафениба после приёма внутрь незначительно отличался от клиренса дабрафениба у лиц с нормальной функцией печени (различия 4 %). Кроме того, нарушение функции печени лёгкой степени не оказывало значимого влияния на концентрацию метаболитов дабрафениба в плазме крови. Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 233 пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (СКФ (скорость клубочковой фильтрации) 60-89 мл/мин/1,73 м2) и 30 пациентов с нарушением функции почек средней степени (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2). У данных пациентов нарушение функции почек оказывало слабое и клинически незначимое влияние на клиренс дабрафениба после приёма внутрь (<6 % у пациентов обеих категорий). Нарушение функции почек слабой или средней степени не оказывало влияния на концентрацию гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови. Данные о применении дабрафениба у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Применение дабрафениба у пациентов младше 18 лет не изучено (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст старше 75 лет является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови с 40 % увеличением экспозиции по сравнению с аналогичными показателями у пациентов моложе 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при применении внутрь;

масса тела также влияет на объём распределения после приёма внутрь и клиренс распределения. Данные фармакокинетические различия не расценены как клинически значимые.

Расовая принадлежность

Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Траметиниб

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 64 пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (согласно классификации NCI). У данных пациентов клиренс траметиниба после приёма внутрь незначительно отличался от клиренса траметиниба у лиц с нормальной функцией печени. Нет данных фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи малым участием почек в выведении траметиниба. Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 223 пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени. Нарушение функции почек не оказывало влияния на экспозицию траметиниба (<6 % в обеих группах). Нет данных фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени.

Дети

Применение траметиниба у пациентов младше 18 лет не изучено (см. раздел «Противопоказания »).

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику траметиниба.

На страницу препарата ТАФИНЛАР КОМБО

Предыдущий пункт описания препарата ТАФИНЛАР КОМБО

Следующий пункт описания препарата ТАФИНЛАР КОМБО