СУЛЬТОФАЙ - Фармакодинамика

Механизм действия

Сультофай представляет собой комбинированный препарат, который состоит из инсулина деглудек и лираглутида (произведённых методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae), обладающих комплементарными механизмами действия для улучшения контроля гликемии.

Инсулин деглудек является базальным инсулином, который после подкожного введения образует растворимые мультигексамеры, формирующие депо в подкожно-жировой клетчатке, откуда происходит непрерывное и медленное всасывание инсулина в кровяное русло, обеспечивающее сверхдлительный, плоский и стабильный гипогликемический эффект препарата с низкой межсуточной вариабельностью. Инсулин деглудек специфически связывается с рецептором человеческого инсулина, обеспечивая такой же фармакологический эффект, как и человеческий инсулин. Гипогликемическое действие инсулина деглудек обусловлено повышением утилизации глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток и одновременным ингибированием поступления глюкозы из печени.

Лираглутид представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) человека с 97 % гомологичностью эндогенному ГПП-1 человека, который связывается и активирует рецептор ГПП-1. Профиль длительного действия лираглутида при подкожном введении обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата;

связыванием с альбумином;

более высокой устойчивостью по отношению к дипептидил пептидазе-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазе (НЭП), что приводит к увеличению периода полувыведения препарата из плазмы крови.

Действие лираглутида осуществляется за счёт специфического взаимодействия с рецепторами ГПП-1 и улучшения контроля гликемии посредством уменьшения концентрации глюкозы крови натощак и после приёма пищи. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает избыточно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом. При повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и ингибирование секреции глюкагона. И, наоборот, во время гипогликемии лираглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает массу жировой ткани при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение потребления энергии.

Фармакодинамика

Препарат Сультофай обладает стабильным фармакодинамическим профилем с продолжительностью действия, отражающей комбинацию индивидуальных профилей действия инсулина деглудек и лираглутида, что позволяет вводить препарат Сультофай 1 раз в сутки в любое время, независимо от приёма пищи. Препарат Сультофай улучшает контроль гликемии путём стойкого снижения концентрации глюкозы крови натощак и после приёма пищи. Снижение постпрандиальной концентрации глюкозы было подтверждено в 4-часовом подисследовании со стандартным завтраком, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином или на фоне терапии метформином в сочетании с пиоглитазоном. Препарат Сультофай приводил к значительно более выраженному по сравнению с инсулином деглудек уменьшению постпрандиального прироста концентрации глюкозы плазмы (среднее значение на протяжении 4 часов). При сравнении препарата Сультофай и лираглутида были получены близкие результаты.

Секреция инсулина/функция бета-клеток поджелудочной железы

Препарат Сультофай улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы по сравнению с инсулином деглудек, как показано в гомеостатической модели оценки функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-β). Улучшенная секреция инсулина по сравнению с инсулином деглудек была продемонстрирована в 4-часовом подисследовании со стандартным завтраком, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне лечения метформином в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном в течение 52 недель.

Клиническая эффективность и безопасность

Добавление к пероральным гипогликемическим препаратам

Добавление к терапии метформином в виде монотерапии или в комбинации с пиоглитазоном

Эффективность и безопасность препарата Сультофай по сравнению с инсулином деглудек и лираглутидом при применении всех препаратов 1 раз в сутки была изучена в 26-недельном рандомизированном контролируемом открытом исследовании с концепцией «лечение до цели» с 26-недельным периодом продления с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Начальная доза препарата Сультофай и инсулина деглудек составляла 10 шагов дозы и 10 единиц, соответственно, дозу корректировали 2 раза в неделю путём увеличения или уменьшения на 2 шага дозы (2 единицы инсулина деглудек/0,072 мг лираглутида) до целевой концентрации глюкозы плазмы натощак 4,0 — 5,0 ммоль/л. У пациентов из группы лираглутида начальная доза составляла 0,6 мг, а увеличение дозы до поддерживающей дозы 1,8 мг проводили по схеме с фиксированным увеличением дозы на 0,6 мг 1 раз в неделю. Максимальная доза препарата Сультофай составляла 50 шагов дозы. В группе инсулина деглудек максимальная доза установлена не была. При применении препарата Сультофай снижение HbA1c на 26 неделе составило по сравнению с исходным значением 1,9 %, что демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с лираглутидом (разница -0,64 %, р<0,0001) и не меньшую эффективность по сравнению с инсулином деглудек (разница -0,47 %, р<0,0001). Масса тела была снижена на 0,5 кг при применении препарата Сультофай, разница между препаратом Сультофай и инсулином деглудек -2,22 кг (р<0,0001), что подтверждает более высокую эффективность по сравнению с инсулином деглудек. При применении препарата Сультофай было продемонстрировано значимое уменьшение общего риска гипогликемии по сравнению с инсулином деглудек. Как показано на Рисунке 1, при применении препарата Сультофай частота развития гипогликемии во всем диапазоне значений HbA1c была меньше по сравнению с применением инсулина деглудек.

80,6 % пациентов, получавших Сультофай, достигли целевого значения HbA1c< 7 % после 26 недель лечения. Результат был статистически значимо большим, чем наблюдавшийся как для инсулина деглудек (65,1 %), так и для лираглутида (60,4 %), р<0,0001. Концентрация глюкозы плазмы крови натощак снизилась с 9,2 ммоль/л до 5,6 ммоль/л при применении препарата Сультофай, с 9,4 ммоль/л до 5,8 ммоль/л при применении инсулина деглудек, с 9,0 ммоль/л до 7,3 ммоль/л при применении лираглутида. Снижение было аналогичным при применении препарата Сультофай и инсулина деглудек, но было значительно выше, чем при применении лираглутида (разница -1,76 ммоль/л, р<0,0001). Доза инсулина в конце исследования составила 38 ЕД для препарата Сультофай и 53 ЕД для инсулина деглудек (разница -14,90, р<0,0001).

Через 26 недель терапии у 60,4 % пациентов, получавших препарат Сультофай, было достигнуто целевое значение НЬА1С < 7 % без подтверждённых эпизодов гипогликемии. Доля пациентов была значительно выше, чем в группе инсулина деглудек (40,9 %), и аналогична таковой в группе лираглутида (57,7 %). Частота развития подтверждённых эпизодов гипогликемии при применении препарата Сультофай была меньше, чем при применении инсулина деглудек, независимо от контроля гликемии, см. Рисунок 1. Рисунок 1. Среднее значение НЬА1С (%) по неделям терапии (вверху) и частота развития подтверждённой гипогликемии* на пациенто-год экспозиции в зависимости от среднего значения НЬА1С (%) (внизу) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином или терапии метформином в комбинации с пиоглитазоном

*Подтверждённая гипогликемия определена как тяжёлая гипогликемия (эпизод, требующий оказания помощи другим лицом) и/или лёгкая гипогликемия (концентрация глюкозы плазмы крови < 3,1 ммоль/л, независимо от симптомов).

Показатель частоты развития тяжёлой гипогликемии, определяемой как эпизод, требующий оказания помощи другим лицом, на пациенто-год экспозиции составил 0,01 (2 пациента из 825) при применении препарата Сультофай, 0,01 (2 пациента из 412) при применении инсулина деглудек и 0,00 (0 пациентов из 412) при применении лираглутида. Частота развития ночной гипогликемии была одинаковой при применении препарата Сультофай и инсулина деглудек.

У пациентов, получавших препарат Сультофай, в целом было отмечено меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, чем у пациентов, получавших лираглутид. Это может быть связано с более медленным повышением дозы лираглутида в начале терапии препаратом Сультофай по сравнению с таковым в начале терапии лираглутидом. Эффективность и безопасность препарата Сультофай сохранялась на протяжении до 52 недель терапии. Снижение НЬА|С на 52 неделе по сравнению с исходным значением составило 1,84 % при применении препарата Сультофай, разница по сравнению с лираглутидом -0,65 % (р<0,0001) и -0,46% по сравнению с инсулином деглудек (р<0,0001). Масса тела была снижена на 0,4 кг при применении препарата Сультофай, разница по сравнению с инсулином деглудек -2,80 кг (р<0,0001), а показатель частоты развития подтверждённой гипогликемии оставался равным 1,8 явлениям на пациенто-год экспозиции, поддерживая значимое уменьшение риска развития подтверждённой гипогликемии по сравнению с инсулином деглудек.

Добавление к монотерапии препаратом из группы производных сульфонилмочевины или к комбинации метформина и производных сульфонилмочевины

Эффективность и безопасность препарата Сультофай при добавлении к лечению препаратом сульфонилмочевины в виде монотерапии или в комбинации с метформином была изучена в 26-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с концепцией «лечение до цели», в котором приняли участие 435 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, из которых 289 получали препарат Сультофай. Начальная доза препарата Сультофай составляла 10 шагов дозы;

дозу корректировали 2 раза в неделю путём увеличения или уменьшения на 2 шага дозы (2 единицы инсулина деглудек/0,072 мг лираглутида) до целевой концентрации глюкозы плазмы натощак 4,0-6,0 ммоль/л.

При применении препарата Сультофай снижение HbA1c на 26 неделе составило 1,45 % по сравнению с исходным значением, что демонстрирует большую эффективность по сравнению с плацебо (разница -1,02 %, р<0,0001). Масса тела при применении препарата Сультофай увеличилась на 0,5 кг, разница между препаратом Сультофай и плацебо 1,48 кг (р<0,0001). При применении препарата Сультофай наблюдалась статистически значимо более высокая частота подтверждённых гипогликемий по сравнению с плацебо (3,52 % по сравнению с 1,35% пациентов, соотношение 3,74, р<0,0001).

79,2 % пациентов, получавших препарат Сультофай, достигли целевого показателя НЬА1С < 7 % после 26 недель лечения по сравнению с 28,8 % пациентов, получавших плацебо (р<0,0001). Концентрация глюкозы плазмы натощак снизилась с 9,1 ммоль/л до 6,6 ммоль/л при применении препарата Сультофай, с 9,1 ммоль/л до 8,8 ммоль/л при применении плацебо (разница -2,30 ммоль/л, р<0,0001). Доза инсулина для препарата Сультофай в конце исследования составила 28 ЕД. Показатель частоты развития тяжёлой гипогликемии на пациенто-год экспозиции составил 0,02 (2 пациента из 288) при применении препарата Сультофай и 0,00 (0 пациентов из 146) при применении плацебо.

Перевод с терапии базальным инсулином

Эффективность и безопасность препарата Сультофай по сравнению с инсулином деглудек при применении 1 раз в сутки была изучена в 26-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с концепцией «лечение до цели», с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне терапии базальным инсулином (20-40 единиц) и метформином отдельно или в сочетании с препаратом сульфонилмочевины/глинидами. Базальный инсулин и препарат сульфонилмочевины/ глиниды были отменены при рандомизации. Начальная доза препарата Сультофай и инсулина деглудек составляла 16 шагов дозы и 16 единиц, соответственно;

дозу корректировали 2 раза в неделю путём увеличения или уменьшения на 2 шага дозы (2 единицы инсулина деглудек/0,072 мг лираглутида) до целевой концентрации глюкозы плазмы натощак 4,0 — 5,0 ммоль/л. Максимальная разрешенная доза препарата Сультофай составляла 50 шагов дозы, а инсулина деглудек — 50 единиц.

Снижение HbA1c в конце исследования по сравнению с исходным значением при применении препарата Сультофай составило 1,9 %, что демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с инсулином деглудек в максимальной дозе 50 единиц (разница -1,05 %, р<0,0001). Масса тела снизилась на 2,7 кг при применении препарата Сультофай, что свидетельствует о значимом снижении по сравнению с инсулином деглудек (разница -2,51 кг, р<0,0001), а общий риск развития гипогликемии был одинаковым при применении препарата Сультофай и инсулина деглудек, несмотря на более низкие значения HbА1С в конце исследования при применении препарата Сультофай.

60,3 % пациентов, получавших препарат Сультофай, достигли целевого показателя HbA1c< 7 % после 26 недель лечения по сравнению с 23,1 % пациентов, получавших инсулин деглудек, р<0,0001. Концентрация глюкозы плазмы натощак снизилась с 9,7 ммоль/л до 6,2 ммоль/л при применении препарата Сультофай и с 9,6 ммоль/л до 7,0 ммоль/л при применении инсулина деглудек (разница -0,73 ммоль/л, р<0,05). Доза инсулина как для препарата Сультофай, так и для инсулина деглудек в конце исследования составила 45 ЕД.

После 26 недель терапии у 48,7 % пациентов было достигнуто целевое значение HbA1c < 7 % без эпизодов подтверждённой гипогликемии, что было значимо больше, чем в группе инсулина деглудек (15,6 %). Показатель частоты развития тяжёлой гипогликемии составил 0,01 (1 пациент из 199) при применении препарата Сультофай и 0,00 (0 пациентов из 199) при применении инсулина деглудек. Частота развития ночной гипогликемии была одинаковой при применении препарата Сультофай и инсулина деглудек.

Другие клинические данные

Артериальная гипертензия

У пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне метформина в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном препарат Сультофай уменьшал среднее систолическое артериальное давление на 1,8 мм ртутного столба по сравнению со снижением на 0,7 мм ртутного столба при применении инсулина деглудек и на 2,7 мм ртутного столба при применении лираглутида. У пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне приёма препарата сульфонилмочевины в виде монотерапии или в сочетании с метформином снижение составило 3,5 мм ртутного столба при применении препарата Сультофай и 3,2 мм ртутного столба при применении плацебо. Разница была статистически незначимой. У пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне терапии базальным инсулином снижение среднего систолического артериального давления составило 5,4 мм ртутного столба при применении препарата Сультофай и 1,7 мм ртутного столба при применении инсулина деглудек, статистически значимая разница составила -3,71 мм ртутного столба (p = 0,0028).

Тошнота

Доля пациентов, сообщивших о тошноте в любой момент терапии препаратом Сультофай, была меньше 4 %; тошнота была транзиторной у большинства пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Программа доклинических исследований для инсулина деглудек/лираглутида включала базовые исследования токсичности продолжительностью до 90 дней у одного вида животных (крыс линии Вистар). Местную переносимость оценивали у кроликов и свиней. Доклинические данные, основанные на исследовании токсичности повторных доз, не выявили какой-либо опасности для человека.

Местные реакции в двух исследованиях на кроликах и свиньях были ограничены воспалительными реакциями лёгкой степени.

Исследований с применением комбинации инсулина деглудек/лираглутида для оценки канцерогенеза, мутагенеза и нарушений фертильности не проводили. Следующие данные основаны на результатах отдельных исследований инсулина деглудек и лираглутида. Инсулин деглудек

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

Соотношение метаболической и митогенной активности инсулина деглудек является аналогичным таковому человеческого инсулина.

Лираглутид

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В двухлетних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей были выявлены опухоли С-клеток щитовидной железы, не приводившие к летальному исходу. Нетоксическая доза (NOAEL) у крыс не установлена. У обезьян, получавших терапию в течение 20 месяцев, развития этих опухолей не наблюдалось. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, обусловлены тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека является низкой, однако не может быть полностью исключена. Появления других новообразований, связанных с проводимой терапией, отмечено не было.

В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но было отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при применении максимально высоких доз препарата. Введение лираглутида в середине гестационного периода вызывало уменьшение массы тела матери и роста плода с неизученным до конца влиянием на рёбра у крыс, а у кроликов — отклонения в строении скелета. Рост новорождённых был снижен у крыс во время терапии лираглутидом, и это снижение сохранялось после окончания грудного вскармливания в группе, получавшей высокие дозы препарата. Неизвестно, чем обусловлено такое снижение роста новорождённых особей крыс: снижением потребления молока новорождёнными вследствие воздействия ГПП-1 или снижением выработки молока материнскими особями вследствие снижения потребления ими калорий.

На страницу препарата СУЛЬТОФАЙ

Предыдущий пункт описания препарата СУЛЬТОФАЙ

Следующий пункт описания препарата СУЛЬТОФАЙ