СТИВАРГА - Фармакокинетика

Всасывание

После приёма таблеток регорафениба его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приёма внутрь составляет 69-83 %.

Среднее значение пикового уровня регорафениба в плазме крови (Cmax) составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3-4 часа после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг (4 таблетки по 40 мг).

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приёма завтрака с низким содержанием жиров по сравнению с приёмом после завтрака с высоким содержанием жиров или приёмом натощак. По сравнению с приёмом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48 % при приёме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36 % при приёме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приёмом натощак, экспозиция метаболитов М-2 и М-5 выше при приёме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приёме после завтрака с высоким содержанием жира.

Распределение

Кривая зависимости «концентрация–время» демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 часов после приёма дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией препарата. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99,5 %.

Метаболизм

Метаболизм регорафениба осуществляется, главным образом, в печени путём окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путём глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и M-5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.

In vitro связь М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99,8 % и 99,95 % соответственно.

Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой желудочно-кишечного тракта, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного препарата и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

Выведение

Период полувыведения регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 часов после приёма внутрь. Средний период полувыведения метаболита М-5 составляет около 60 часов (40 — 100 часов).

Приблизительно 90 % дозы радиоактивного препарата выводятся в течение 12 дней после его приёма, при этом 71 % выводится через кишечник (47 % в виде исходного соединения и 24 % в виде метаболитов) и около 19 % — почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10 %. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, или продуктом восстановления метаболита М-2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного препарата.

Линейность/нелинейность

Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг.

Накопление препарата при равновесной концентрации приблизительно в два раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует периоду полувыведения и частоте приёма лекарственного средства.

После перорального приёма регорафениба в дозе 160 мг его средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) в равновесном состоянии достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение максимальной и минимальной концентрации регорафениба в плазме крови составляет менее 2.

Для обоих метаболитов М-2 и М-5 свойственно нелинейное накопление в плазме крови. После однократного приёма регорафениба концентрации метаболитов М-2 и М-5 намного ниже, чем у исходного соединения. В равновесном состоянии концентрации М-2 и М-5 сопоставимы с концентрацией регорафениба.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с лёгкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печёночной недостаточности, фармакокинетические параметры регорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной печёночной функцией. У пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика регорафениба не изучена. Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с лёгкой и средней степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии является такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности или терминальной степенью почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.

Пациенты пожилого возраста

Влияние возраста на фармакокинетику регорафениба у пациентов от 29 до 85 лет не обнаружено.

Пол

Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.

Этническая принадлежность

Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от принадлежности к этнической группе.

Электрофизиология сердца/удлинение QT

У пациентов с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинение интервала QT в равновесном состоянии при приёме регорафениба в дозе 160 мг.

На страницу препарата СТИВАРГА

Предыдущий пункт описания препарата СТИВАРГА

Следующий пункт описания препарата СТИВАРГА