СОВАЛЬДИ - Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридин трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50 % ингибицию (IC50), в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (EC50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1а, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения EC50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014 — 0,015 мкмоль. Среднее значение ЕС50± SD софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068 ± 0,024 мкмоль для генотипа 1а; 0,11 ± 0,029 мкмоль для генотипа 1b; 0,035 ± 0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085 ± 0,034 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40 % сыворотки человека.

Резистентность

В культуре клеток

Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282Т в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а). Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282Т в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99 % по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282Т, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа. В клинических исследованиях

Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований (КИ), 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приёма исследуемого препарата и концентрации РНК ВГС>1,000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1 %) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282Т, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282Т в NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию препаратом Совальди. Мутация S282Т возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель, и через 12 недель после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования.

Две мутации NS5B, L159F и V321А, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках КИ. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими мутациями не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения

При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (мутация S282Т) и эффективностью лечения.

Перекрёстная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282Т, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам полимеразы NS5B, ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5А. Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1 до 6.

Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Совальди у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

На страницу препарата СОВАЛЬДИ

Предыдущий пункт описания препарата СОВАЛЬДИ

Следующий пункт описания препарата СОВАЛЬДИ