СОФОСБУВИР-ТЛ - Фармакокинетика

Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90 %) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита.

Всасывание

После приёма внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация (Сmax ) в плазме крови достигалась через 0,5–2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2–4 ч после приёма препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами ВГС 1–6, значения площади под фармакокинетической кривой в течение 24 ч после приёма препарата (АUС0–24) для софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии составили 1010 нг × час/мл и 7200 нг × час/мл, соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами АUС0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57 % выше и на 39 % ниже соответственно.

Влияние пищи

Приём софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияние на Сmax. Приём пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение

Софосбувир не является субстратом транспортных белков захвата в печени, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 или 1B3 а также транспортного белка органических катионов (OCT) 1. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортёров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3 или ОСТ 2, белки множественной лекарственной резистентности (MRP2), Р-гликопротеин (P-gp), белок резистентности рака молочной железы (BCRP) или белок-переносчик MATE1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортных белков лекарственных препаратов P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, OATP1B3 и OCTI. GS-331007 не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.

Софосбувир примерно на 85 % связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и это связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1–20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приёма 400 мг 14С-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путём биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90 %) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает активностью против ВГС in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1-1 (UGT1A1) или изоферментов цитохрома P450 CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После однократного, перорального приёма 400 мг 14С-софосбувира системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4 % и >90% соответственно от системной экспозиции софосбувира и его метаболитов (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение

После однократного перорального приёма 400 мг 14С-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92 %, при этом приблизительно 80 %, 14 % и 2,5 % выводилось почками, кишечником и лёгкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит GS-331007 (78 %), тогда как 3,5 % выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путём выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 и 27 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

Установлено, что при приёме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) для софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.

Особые группы пациентов

Дети 12 лет и старше

Экспозиция софосбувира и неактивного метаболита GS-331007 после применения софосбувира (400 мг) у детей от 12 до 18 лет была сравнима с экспозицией у взрослых в исследованиях фазы 2/3. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей до 12 лет не установлены.

Пожилые пациенты

У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках клинического исследования частота ответа у пациентов в возрасте 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Пол и этническая принадлежность

Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина, КК, >80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести площадь под фармакокинетической кривой от момента однократного приёма препарата до бесконечности (AUC0–inf) софосбувира была выше на 61 %, 107 % и 171 % соотвественно, a AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) — на 55 %, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0–inf софосбувира была на 28 % выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60 % выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН достоверно определить невозможно. Однако данные показывают, как минимум, 10- и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приёме софосбувира за 1 ч до сеанса гемодиализа или при приёме софосбувира через 1 ч после сеанса гемодиализа соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удалён с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53 %). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18 % от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степенью тяжести изменения дозы препарата не требуется. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Пациенты с печёночной недостаточностью

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0–24 софосбувира была на 126 % и 143 % выше у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести, a AUC0–24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18 % и 9 % соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз печени не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой, умеренной и тяжёлой степени тяжести изменять дозу софосбувира не рекомендуется.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики

Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).

Тем не менее, ни один из этих параметров не является основным суррогатным маркёром для оценки эффективности (УВО12) при применении терапевтической дозы 400 мг.

На страницу препарата СОФОСБУВИР-ТЛ

Предыдущий пункт описания препарата СОФОСБУВИР-ТЛ

Следующий пункт описания препарата СОФОСБУВИР-ТЛ