СОФБУВИР - Фармакокинетика

Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90 %) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита.

Всасывание

После приёма внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигалась через 0,5–2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Cmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2–4 ч после приёма препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, значения площади под фармакокинетической кривой в течение 24 часов после приёма препарата (AUC0–24) для софосбувира и его неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии 1010 нг × час/мл и 7200 нг × час/мл, соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57 % выше и на 39 % ниже, соответственно.

Влияние пищи

Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раз, при этом наблюдалось незначительное влияние на Cmax. Приём пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение

Софосбувир не является субстратом транспортных белков захвата в печени, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 или 1BЗ, а также транспортного белка органических катионов (OCT) 1. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является субстратом почечных транспортёров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3, или (OCT) 2, белки множественной лекарственной резистентности (MRP2), гликопротеин Р (P-gp), белок резистентности рака молочной железы (BCRP) или белок-переносчика MATE1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортных белков лекарственных препаратов P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1BЗ и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE2.

Софосбувир примерно на 85 % связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1–20 мкг/мл.

Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приёма 400 мг [14C]-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14C в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путём биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1А1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После однократного, перорального приёма 400 мг [14C]-софосбувира, системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4 % и >90 %, соответственно, от системной экспозиции софосбувира и его метаболитов (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение

После однократного, перорального приёма 400 мг [14C]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило 92 %, при этом приблизительно 80 %, 14 % и 2,5 % выводилось почками, кишечником и лёгкими, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS- 331007) (78 %), тогда как 3,5 % выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путём выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов, соответственно.

Линейность/нелинейность

Установлено, что при приёме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) для софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.

Особые группы пациентов

Дети 12 лет и старше

Экспозиция софосбувира и неактивного метаболита GS-331007 после применения софосбувира (400 мг) у детей от 12 до 18 была сравнима с экспозицией у взрослых в исследованиях Фазы 2/3. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей до 12 лет не установлены.

Пожилые пациенты

У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках КИ частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Пол и этническая принадлежность

Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации, рСКФ, >80 мл/мин/1,73 м2), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести, площадь под фармакокинетической прямой от момента однократного приёма препарата до бесконечности AUC0–inf софосбувира была выше, соответственно, на 61 %, 107 % и 171 %, a AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55 %, 88 % и 451 %, соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0–inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают, как минимум, 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приёме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или при приёме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удалён с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53 %). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18 % от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степенью тяжести не требуется изменения дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»),

Пациенты с печёночной недостаточностью

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0–24 софосбувира была на 126 % и 143 % выше у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести, a AUC0–24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18 % и 9 %, соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой, умеренной и тяжёлой степени тяжести не рекомендуется изменять дозу софосбувира.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики

Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа, коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS- 331007). Тем не менее, ни один из этих параметром не является основным суррогатным маркёром для оценки эффективности (УВО12) при применении терапевтической дозы 400 мг.

На страницу препарата СОФБУВИР

Предыдущий пункт описания препарата СОФБУВИР

Следующий пункт описания препарата СОФБУВИР