СИМВАСТАТИН САНОФИ - Фармакокинетика

Метаболизм

Симвастатин является неактивным лактоном, который быстро гидролизуется in vivo до β-гидроксикислоты симвастатина (L-654,969), мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови являются β-гидроксикислота симвастатина (L-654,969) и его 6"-гидрокси, 6"-гидроксиметил и 6"-экзометилен производные. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является критерием количественной оценки всех фармакокинетических исследований β-гидроксикислых метаболитов (активных ингибиторов), а также активных и латентных ингибиторов (всех ингибиторов), образующихся в результате гидролиза. Оба типа метаболитов определяются в плазме крови при приёме симвастатина.

Гидролиз симвастатина в основном происходит при «первичном прохождении» через печень, поэтому концентрация неизмененного симвастатина в плазме крови человека низкая (менее 5 % от принятой дозы), скорость гидролиза в плазме крови человека достаточно низкая.

Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови метаболитов симвастатина достигается через 1,3-2,4 ч после приёма однократной дозы. В исследовании с применением 14С меченого симвастатина плазменная концентрация общей радиоактивности (14С меченый симвастатин + 14С меченые метаболиты симвастатина) достигала максимума через 4 часа и быстро снижалась до примерно 10 % от пикового значения в течение 12 часов после приёма однократной дозы.

Фармакокинетические свойства препарата изучены у взрослых. Данные по фармакокинетике у детей и подростков отсутствуют.

Всасывание

Всасыванию подвергается около 85 % принятой внутрь дозы симвастатина.

Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приёма симвастатина не влияет на фармакокинетический профиль препарата.

Распределение

После приёма внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях.

Симвастатин и его активный метаболит более чем на 95 % связываются с белками крови. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60 % у мужчин) является его низкая концентрация в общем кровотоке.

Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.

Выведение

При «первичном прохождении» через печень симвастатин метаболизируется с последующим выведением симвастатина и его метаболитов с желчью.

После приёма внутрь радиоактивного симвастатина 13 % препарата определялось в моче и 60 % — в каловых массах в течение 96 часов. Количество выведенного с калом препарата включает эквивалентные количества препарата как абсорбированного и выделенного с желчью, так и неабсорбированного.

После внутривенного введения β-гидроксикислоты период полувыведения (T½) этого метаболита составляет около 1,9 часов. В среднем только 0,3 % дозы, введенной внутривенно, выводится с мочой в активной форме. Симвастатин активно захватывается гепатоцитами посредством транспортного белка OATP1B1.

В исследовании по изучению пропорциональности доз симвастатина 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг не наблюдалось существенного отклонения от линейности AUC в общем кровотоке с увеличением дозы. Фармакокинетические показатели при однократном и многократном приёме симвастатина показали, что симвастатин не накапливается в тканях при многократном применении.

В исследовании у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) общая концентрация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови после приёма однократной дозы соответствующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы (статина) была приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

В исследовании с участием здоровых добровольцев применение симвастатина в максимальной дозе 80 мг не влияло на метаболизм мидазолама и эритромицина, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Это означает, что симвастатин не является ингибитором изофермента CYP3A4 и позволяет предположить, что прием симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4.

Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и приводить к увеличению риска развития миопатии (см. раздел «Особые указания»).

Отдельные популяции

Носители аллеля с.521Т >С гена SLCО1B1 имею более низкую активность OATP1B1. Средняя экспозиция (AUC) основного активного метаболита, симвастатиновой кислоты, составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей по отношению к пациентам, которые являются носителями наиболее распространенного генотипа (ТТ).

Аллель С встречается у 18 % европейцев. У пациентов с полиморфизмом SLCО1B1 имеется риск повышенного воздействия симвастатина на организм, что может привести к увеличению риска развития рабдомиолиза.

На страницу препарата СИМВАСТАТИН САНОФИ

Предыдущий пункт описания препарата СИМВАСТАТИН САНОФИ

Следующий пункт описания препарата СИМВАСТАТИН САНОФИ