СИМВАСТАТИН - POLPHARMA - Фармакокинетика

Всасывание

Всасыванию подвергается около 85 % принятой внутрь дозы симвастатина.

Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приёма симвастатина не влияет на фармакокинетический профиль препарата.

Распределение

После приёма внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях.

Концентрация активного метаболита симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5 % от принятой внутрь дозы; 95 % от этого количества находится в связанном с белками плазмы состоянии.

Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60 % у мужчин) является его низкая концентрация в общем кровотоке. Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.

Метаболизм

Симвастатин является неактивным лактоном, который быстро гидролизуется, превращаясь в β-гидроксикислоту симвастатина (L-654,969), сильный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови являются Р-гидроксикислота симвастатина (L-654,969) и его 6’-гидрокси, 6’-гидроксиметил, 6’-экзометилен производные. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является критерием количественной оценки всех фармакокинетических исследований β-гидроксикислых метаболитов (активных ингибиторов), а также активных и латентных ингибиторов (всех ингибиторов), образующихся в результате гидролиза. Оба типа метаболитов определяются в плазме крови при приёме внутрь симвастатина.

Гидролиз симвастатина в основном происходит при «первичном прохождении» через печень, поэтому концентрация неизмененного симвастатина в плазме крови человека низкая (менее 5 % от принятой дозы).

Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови симвастатина достигается через 1,3-2,4 ч после приёма внутрь однократной дозы.

В исследовании с применением 14С меченного симвастатина плазменная концентрация общей радиоактивности (14С меченный симвастатин + 14С меченные метаболиты симвастатина) достигала максимума через 4 ч и быстро снижалась до примерно 10 % от максимального значения в течение 12 ч после приёма внутрь однократной дозы. Несмотря на то, что диапазон рекомендованных терапевтических доз симвастатина составляет от 5 до 80 мг в сутки, линейный характер профиля AUC (площадь под кривой «концентрация–время») активных метаболитов сохраняется при увеличении дозы до 120 мг.

Выведение

При «первичном прохождении» через печень симвастатин метаболизируется с последующим выведением симвастатина и его метаболитов с желчью.

В исследовании при приёме 100 мг препарата (5 капсул по 20 мг) 14С меченный симвастатин накапливался в крови, моче и каловых массах. Около 60 % принятой дозы меченного симвастатина определялось в каловых массах и около 13 % — в моче. Меченный симвастатин в каловых массах был представлен как продуктами метаболизма симвастатина, выделившимися с желчью, так и неабсорбировавшимся меченным симвастатином. Менее 0,5 % принятой дозы меченного симвастатина было обнаружено в моче в виде активных метаболитов симвастатина. В плазме крови 14 % AUC было обусловлено активными ингибиторами и 28 % — всеми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Последнее указывает на то, что в основном продукты метаболизма симвастатина являются неактивными или слабыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. В исследовании по изучению пропорциональности доз симвастатина 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг не наблюдалось существенного отклонения от линейности AUC в общем кровотоке с увеличением дозы.

Фармакокинетические показатели при однократном и многократном приёме внутрь симвастатина показали, что симвастатин не накапливается в тканях при многократном приёме внутрь.

В исследовании у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) общая концентрация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови после приёма внутрь однократной дозы соответствующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы (статина) была приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

В исследовании с участием здоровых добровольцев применение симвастатина в максимальной дозе 80 мг не влияло на метаболизм мидазолама и эритромицина, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Это означает, что симвастатин не является ингибитором изофермента CYP3A4 и позволяет предположить, что прием внутрь симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4.

Известно, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, хотя механизм лекарственного взаимодействия не изучен полностью. Увеличение AUC симвастатина предположительно связано, в частности, с ингибированием изофермента CYP3A4 и/или транспортного белка OATP1B1 (см. «Противопоказания»).

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с дилтиаземом наблюдалось увеличение AUC β-гидроксикислоты симвастатина в 2,7 раза, предположительно, за счёт ингибирования изофермента CYP3A4 (см. «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении однократной дозы 2 г никотиновой кислоты замедленного высвобождения и симвастатина 20 мг наблюдалось незначительное увеличение AUC симвастатина и β-гидроксикислоты симвастатина и Сmах β-гидроксикислоты симвастатина в плазме крови (см. «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).

Конкретные пути метаболизма фузидовой кислоты в печени неизвестны, однако можно предположить о наличии взаимодействия между фузидовой кислотой и симвастатином, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (см. «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).

Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы в плазме крови. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и приводить к увеличению риска развития миопатии (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»; «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).

На страницу препарата СИМВАСТАТИН - POLPHARMA

Предыдущий пункт описания препарата СИМВАСТАТИН - POLPHARMA

Следующий пункт описания препарата СИМВАСТАТИН - POLPHARMA