СЕРТИКАН (ТАБЛЕТКИ) - Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь максимальная концентрация (Сmах ) достигается через 1-2 часа. У пациентов после трансплантации концентрация эверолимуса в крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с обычной таблеткой составляет 0.90 (90 % CI 0,76-1,07).

Влияние пищи: Сmах и AUC эверолимуса уменьшались на 60 % и на 16%, соответственно, при приеме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей. Чтобы свести к минимуму вариабельность, препарат Сертикан следует принимать или только с пищей или только без неё.

Распределение

Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17 % до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74 %.

Объём распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.

После приема внутрь в системном кровотоке определяются эверолимус и его шесть основных метаболитов, в т. ч. три моногидроксилированных метаболита, два продукта гидролиза с разорванным кольцом и фосфодиэтилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также определялись при изучении токсичности в исследованиях у животных, где их активность была приблизительно в сто раз ниже исходного вещества, что позволяет предположить, что именно эверолимус обладает фармакологической активностью.

Выведение

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80 %) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5 %) выделялось с мочой. Неизменённое вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

Фармакокинетика у пациентов с трансплантатами почек и сердца, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4 день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Tmax составляет 1-2 часа. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения Сmах составляют 11,1 ± 4,6 и 20,3 ± 8,0 нг/мл, средние значения AUC - 75 ± 31 и 131 ± 59 нг × ч/мл, соответственно. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки C0 эверолимуса в крови составляют в среднем 4,1 ± 2,1 и 7,1 ± 4,6 нг/мл, соответственно (C0 - базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. C0 в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс (CL/F) составляет 8,8 л/ч (разброс составляет 27 %), центральный объём распределения (Vc/F) составляет 110 л (разброс составляет 36 %). Период полувыведения составляет 28 ±7 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Нарушения функции печени

По сравнению с фармакокинетикой эверолимуса у здоровых добровольцев, при применении препарата пациентами с лёгкими нарушениями функции печени (класс А Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивается примерно в 1,6 раз, пациентами с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В

Чайлд-Пью) - в 2,1 - 3,3 раз, пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С Чайлд-Пью) - в 3,6 раз. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести период полувыведения эверолимуса составлял соответственно 52, 59 и 78 часов.

Увеличение периода полувыведения эверолимуса способствует отсроченному достижению равновесного состояния.

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени (Чайлд-Пью класс А) дозу препарата Сертикан следует уменьшить приблизительно до 2/3 по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью класс В) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно в 2 раза по сравнению с обычной. У пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (Чайлд-Пью класс С) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно до 1/3 от обычной.

Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга.

Нарушения функции почек

Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.

Педиатрия

Клиренс эверолимуса (CL/F) повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 ± 3,0 л/ч/м2 , период полувыведения - 30 ± 11 ч.

Девятнадцать de novo пациентов после трансплантации почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали препарат Сертикан в форме таблеток, диспергируемых в дозе 0,8 мг/м2 (максимально -1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87 ± 27 нг × ч/мл, что соответствовало таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза в сутки. В равновесном состоянии базальная концентрация (C0) эверолимуса составляла 4,4 ±1,7 нг/мл.

Взрослые пациенты

У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0,33 % в год.

Корректировки дозы не требуется.

Пациенты негроидной расы

На основании анализа фармакокинетики эверолимуса в популяции, общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы в среднем на 20 %.

Влияние экспозиции на эффективность

У реципиентов почки и сердца в течение 6 месяцев после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса (C0) и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

У реципиентов печени связь между концентрацией эверолимуса в крови и клиническими проявлениями менее определённая, однако, более высокая концентрация эверолимуса не коррелирует с повышением частоты нежелательных явлений.

Таблица 1. Влияние экспозиции на эффективность препарата Сертикан у пациентов после трансплантации

Трансплантация почки С0 (нг/мл) ≤3,4 3,5-4,5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0 Отсутствие отторжения 68 % 81% 86 % 81% 91 % Тромбоцитопения (<100 × 109/л) 10 % 9% 7 % 14% 17 % Трансплантация сердца С0 (нг/мл) ≤3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8 Отсутствие отторжения 65 % 69% 80 % 85% 85 % Тромбоцитепения (< 75 × 109/л) 5 % 5% 6 % 8% 9 % Трансплантация печени С0 (нг/мл) ≤3 3-8 ≥8 Отсутствие отторжения 88 % 98 % 92% Тромбоцитопения 35 % 13 % 18% Нейтропения 70 % 31 % 44%

На страницу препарата СЕРТИКАН (ТАБЛЕТКИ)

Предыдущий пункт описания препарата СЕРТИКАН (ТАБЛЕТКИ)

Следующий пункт описания препарата СЕРТИКАН (ТАБЛЕТКИ)