САВИР 500 - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В большинстве проведенных исследований по лекарственному взаимодействию изучалось применение саквинавира в неусиленном режиме. Информация по применению саквинавира в комбинации с ритонавиром (усиленный режим) ограничена. Результаты, полученные в ходе исследований по применению саквинавира в неусиленном режиме, могут полностью не отражать эффекты применения саквинавира в комбинации с ритонавиром.

Саквинавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).

Препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 или влияют на активность изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина, могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина.

Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром.

Учитывая результаты, полученные при применении саквинавира в комбинации с ритонавиром здоровыми добровольцами в отношении дозозависимого удлинения интервалов QT и PR (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания"), аддитивные эффекты в отношении удлинения интервалов QT и PR могут возникать при применении препаратов следующих классов: антиаритмические средства IA или III класса, нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5), отдельные антибактериальные и антигистаминные препараты, а также другие лекарственные препараты (см. ниже). Эти аддитивные эффекты могут привести к увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, особенно аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade des pointes).

Таким образом, следует избегать совместного приёма саквинавира в комбинации с ритонавиром и перечисленных лекарственных препаратов, при наличии других альтернативных терапевтических возможностей.

Строго противопоказаны лекарственные препараты, одновременно обладающие фармакокинетическим взаимодействием с саквинавиром в комбинации с ритонавиром и способностью удлинять интервалы QT и PR.

Не рекомендуется комбинировать саквинавир и ритонавир с другими лекарственными препаратами, обладающими известным пролонгирующим действием в отношении интервалов QT и PR. Следовательно, в случае крайней необходимости подобная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Примеры известных и потенциальных взаимодействий с другими лекарственными препаратами Лекарственный препарат и терапевтическая область применения (доза саквинавира, используемая в исследованиях Взаимодействие Рекомендации относительно совместного применения Антиретровирусные препараты Нуклеозидные ингибиторы oбратной транскриптазы Залцитабин и/или зидовудин -Завершенные исследования, изучающие фармакокинетическое взаимодействие, отсутствуют.

- Согласно результатам исследований у взрослых пациентов одновременное применение саквинавира (неусиленный режим) в комбинации с залцитабином и/или зидовудином не оказывает влияния на всасывание, распределение и выведение препаратов. - Взаимодействие с залцитабином маловероятно вследствие различных путей метаболизма и выведения.

- Коррекция дозы не требуется. Диданозин

Однократный приём 400 мг (саквинавир/ритонавир 1600 мг/100 мг 4 раза в день на протяжении 2 недель, 8 здоровых добровольцев) AUC саквинавира ↓30 %

Сmax саквинавира ↓ 25 %

Сmin саквинавира ↔ - Изменения не имеют определённой клинической значимости.

- Коррекции дозы не требуется. Тенофовир

300 мг один раз в день (саквинавир/ ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день, 18 ВИЧ-инфицированных пациентов) AUC саквинавира ↓ 1 %

Сmax саквинавира ↓ 7 %

Сmin саквинавира ↔ - Отсутствует клинически значимое влияние на экспозицию саквинавира.

- Коррекции дозы не требуется. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Делавирдин - Взаимодействие с саквинавиром /ритонавиром не изучалось.

- Информация о безопасности применения такой комбинации лекарственных препаратов ограничена, данные по эффективности отсутствуют.

- AUC саквинавира ↑ 348 %

- Согласно предварительным результатам исследований, увеличение "печёночных" трансаминаз наблюдалось у 13 % добровольцев в течение первых недель применения комбинации саквинавир/делавирдин (у 6 % 3 или 4 степени) - Необходимо тщательно контролировать функцию печени.

- Одновременный приём только в случае, если потенциальная польза превышает риск. Эфавиренз

600 мг 1 раз в день (саквинавир/ритонавир 1600/200 мг 1 раз в день или саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день (n = 32) или саквинавир/ритонавир 1200/100 мг 1 раз в день) - Саквинавира ↔

- Эфавиренз ↔ - Коррекции дозы не требуется.

- Необходимо контролировать функцию печени. Невирапин - Взаимодействие саквинавир/ритонавир не изучалось.

- Неусиленный режим:

AUC саквинавира ↓ 24 %

AUC невирапина ↔ - Изменения не являются клинически значимыми.

- Коррекции дозы не требуется. Ингибиторы протеазы ВИЧ Атазанавир

300 мг 1 раз в день (саквинавир/ритонавир 1600/100 мг 1 раз в день) AUC саквинавира ↑ 60 %

Сmax саквинавира ↑ 42 %

AUC ритонавира ↑ 41 %

Сmax ритонавира ↑ 34 %

Атазанавир ↔

Клинические данные о применении атазанавира в комбинации с саквинавиром/ритонавиром 1000/100 мг 2 раза в день отсутствуют. - Одновременный приём саквинавира в комбинации с ритонавиром и атазанавиром противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Фосампренавир

700 мг 2 раза в день (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день, 18 ВИЧ-инфицированных пациентов) AUC саквинавира ↓ 15 %

Сmax саквинавира ↓ 9 %

Сmin саквинавира ↓ 24 %, оставалась выше порога терапевтической эффективности - Коррекции дозы саквинавир/ритонавир не требуется. Индинавир

800 мг 3 раза в день (однократная доза саквинавира 600-1200 мг, 6 здоровых добровольцев) - Прием низких доз ритонавира приводит к увеличению концентрации индинавира.

- Неусиленный режим:

AUC саквинавира ↑ в 4,6-7,2 раза

Концентрация индинавира в плазме ↔ - Увеличение концентрации индинавира может привести к развитию нефролитиаза.

- Данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют.

Соответствующие дозы для данной комбинации лекарственных препаратов не установлено.

- Одновременный приём только в случае, если потенциальная польза превышает риск. Лопинавир

(саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день в комбинации с двумя или тремя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы у 32 ВИЧ- инфицированных пациентов) (саквинавир 1000 мг 2 раза в день и фиксированная комбинация лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в день у 45 ВИЧ-инфицированных пациентов) - Саквинавир ↔

- Ритонавир ↓

(эффективность как усиливающего агента не изменялась)

- Лопинавир ↔ (по сравнению с данными предыдущих исследований комбинации лопинавир/ритонавир) - Возможно развитие аддитивного эффекта на удлинение интервалов QT и/или PR при применении лопинавира/ритонавира.

Одновременный приём саквинавира в комбинации с ритонавиром и лопинавиром противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

- У пациентов, уже принимающих ритонавир, как часть антиретровирусной терапии, дополнительный приём ритонавира не требуется. Нелфинавир

1250 мг 2 раза в день (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день) AUC саквинавира ↑ 13 %

(90 % ДИ: ↓ 21 — ↑ 74)

Сmax саквинавира ↑ 9 %

(90 % ДИ: ↓ 27 — ↑ 61)

AUC нелфинавира ↓ 6 %

(90 % ДИ: ↓28 -↑ 22)

Сmax нелфинавира ↓5 %

(90 % ДИ: ↓ 23 — ↑ 16) - Применение саквинавира в комбинации с ритонавиром и нелфинавиром не рекомендуется. Ритонавир

100 мг 2 раза в день (саквинавир 1000 мг 2 раза в день) - Саквинавир ↑

- Ритонавир ↔

- У ВИЧ-инфицированных пациентов применение саквинавира (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) или саквинавира (мягкие капсулы) в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг 2 раза в день приводило к суточной системной экспозиции саквинавира, сходной или большей, чем таковая при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза в день (мягкие капсулы). - Одобренный режим дозирования: саквинавир 1000 мг 2 раза в день и ритонавир 100 мг 2 раза в день.

- Применение более высоких доз ритонавира может приводить к увеличению частоты развития нежелательных явлений.

- В некоторых случаях одновременное применение саквинавира и ритонавира приводило к развитию тяжёлых нежелательных явлений кетоацидоза и нарушений со стороны печени, особенно у пациентов с заболеванием печени в анамнезе.

- Коррекции дозы не требуется. Типранавир

Двойная комбинированная терапия ингибитором протеазы у ВИЧ- положительных пациентов, получавших ранее терапию Сmin саквинавира ↓78 % - Одновременное применение типранавира, усиленного небольшими дозами ритонавира, с саквинавиром/ритонавиром не рекомендуется, так как клиническая значимость снижения Cmin саквинавира не изучалась.

- Если, тем не менее, принято решение о необходимости назначения данной комбинации препаратов, настоятельно рекомендуется проводить мониторирование концентраций саквинавира в плазме. Ингибиторы слияния Энфувиртид

(саквинавир/ритонавир 1000 мг/100 мг 2 раза в день, 12 ВИЧ-инфицированных пациентов) - Саквинавир ↔

- Энфувиртид ↔ - Клинически значимое взаимодействие отсутствует.

- Коррекции дозы не требуется. Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 Маравирок

100 мг 2 раза в день (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки) AUC12 маравирока ↑ в 8,77 раз

Сmax маравирока ↑ в 3,78 раз

Влияние на концентрацию саквинавира и ритонавира не измерялось и не ожидается. - Коррекции дозы саквинавира/ритонавира не требуется.

- Доза маравирока должна быть снижена до 150 мг 2 раза в сутки, необходимо наблюдение за пациентом. Антиаритмические средства Бепридил, лидокаин, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон - При совместном применении саквинавира/ритонавира возможно увеличение концентрации бепридила, лидокаина (при систёмном применении), хинидина, амиодарона, флекаинида, пропафенона. - Данные антиаритмические средства противопоказаны для совместного применения саквинавира в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий Дофетилид

(саквинавир/ритонавир) - Одновременное применение саквинавира/ритонавира с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, может привести к повышению концентрации таких препаратов в плазме крови. - Дофетилид противопоказан для совместного применения саквинавир/ритонавир в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Ибутилид, соталол (саквинавир/ритонавир) - Клинических исследований не проводилось, фармакокинетического взаимодействия не ожидается. - Совместное применение противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Антикоагулянты Варфарин

(саквинавир/ритонавир) - Возможное изменение концентрации варфарина. - Необходимо контролировать международное нормализованное отношение (МНО). Противоэпилептические средства Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин - Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не изучалось.

- Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин — индукторы микросомальных ферментов печени (изофермента CYP3A4) могут снижать концентрацию саквинавира в плазме при неусиленном режиме дозирования. - Применять с осторожностью.

- Рекомендуется мониторинг концентрации саквинавира в плазме крови. Антидепрессанты Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин) Саквинавир/ритонавир могут увеличивать концентрацию трициклических антидепрессантов. - Совместное применение саквинавира и ритонавира противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Мапротилин - Метаболизм мапротилина осуществляется с вовлечением изоферментов CYP2D6 и CYP1A2. Ассоциируется с удлинением интервала QTc. - Совместное применение саквинавира/ритонавира противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Нефазодон

(саквинавир/ритонавир) - Одновременный приём саквинавира и нефазодона в комбинации с ритонавиром не изучался.

- Нефазодон ингибирует изофермент CYP3A4 и может увеличивать концентрацию саквинавира. - Применение данной комбинации не рекомендуется в связи с возможным развитием аритмии.

- Рекомендуется мониторинг проявлений токсичности саквинавира. Тразодон - Одновременный приём тразодона и саквинавира в комбинации с ритонавиром может приводить к увеличению концентраций тразодона в плазме крови. - При одновременном применении тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные реакции как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок.

- Тразодон противопоказан для применения с саквинавиром в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Противоподагрические средства Колхицин - Совместное применение колхицина и саквинавира/ритонавира может вызвать повышение концентрации колхицина в плазме крови вследствие ингибирования Р- гликопротеина и/или изофермента CYP3A4 за счёт ингибиторов протеазы ВИЧ. - Совместное применение колхицина и саквинавира в комбинации с ритонавиром не рекомендуется в связи с возможным увеличением токсичности колхицина (нейромышечные нарушения, в частности рабдомиолиз), особенно у пациентов с нарушением функции печени и почек. Противомикробные средства Кларитромицин

(саквинавир/ритонавир) - Взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и кларитромицином не изучалось.

- Кларитромицин является субстратом изофермента CYP3A4, его применение ассоциируется с удлинением интервала QT. - Совместное применение с саквинавиром и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Кларитромицин

500 мг 2 раза в день

(неусиленный режим, саквинавир 1200 мг 3 раза в день) AUC саквинавира ↑ 177 %

Сmax саквинавира ↑ 187 %

AUC кларитромицина ↑ 40 %

Сmax кларитромицина ↑ 40 % - Совместное применение с саквинавиром и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Эритромицин (саквинавир/ритонавир) - Взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и эритромицином не изучалось.

- Эритромицин является субстратом изофермента CYP3A4, его применение ассоциируется с удлинением интервала QT. - Возможно развитие аддитивного эффекта в отношении удлинения интервалов QT и/или PR при применении саквинавира в комбинации с ритонавиром.

- Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Эритромицин

250 мг 4 раза в день (неусиленный режим, саквинавир 1200 мг 3 раза в день) AUC саквинавира ↑ 99 %

Сmax саквинавира ↑ 106 % - Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Фузидовая кислота - Взаимодействие между саквинавиром и фузидовой кислотой не изучалось.

- Одновременное применение этих препаратов может вызвать увеличение плазменной концентрации фузидовой кислоты и саквинавира/ритонавира. - Одновременное использование фузидовой кислоты и

саквинавира/ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения токсичности обоих препаратов. Стрептограмины

(хинупристин/далфопристин) - Одновременное применение саквинавира/ритонавира не изучалось.

- Стрептограмины (такие как хинупристин/далфопристин) ингибируют изофермент CYP3A4, могут увеличивать концентрацию саквинавира в плазме крови. - При одновременном применении этих препаратов рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира.

- Следует применять с осторожностью из-за возможного развития аритмий. Пентамидин, спарфлоксацин, галофантрин - Одновременное применение саквинавира/ритонавира не изучалось. - Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Противогрибковые средства Кетоконазол

200 мг в сутки (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день) AUC саквинавира ↔

Сmax саквинавира ↔

AUC ритонавира ↔

Сmax ритонавира ↔

AUC кетоконазола ↑ 168 %

(90 % ДИ: 146-193)

Сmax кетоконазола ↑ 45 %

(90 % ДИ: 32-59) - При применении кетоконазола в дозе <200 мг коррекции дозы саквинавира/ритонавира не требуется.

- Не рекомендуется назначение кетоконазола в дозах более 200 мг в день. Итраконазол - Взаимодействие между саквинавиром/ритонавиром, и итраконазолом не изучалось.

- Итраконазол является относительно мощным ингибитором изофермента CYP3A4, в связи с чем возможно потенциальное взаимодействие. - Рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира. Флуконазол, миконазол - Специальные исследования данной комбинации препаратов не проводились.

- Флуконазол и миконазол являются ингибиторами изофермента CYP3A4 и могут увеличивать плазменные концентрации саквинавира. - Рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира. Антимикобактериалъные препараты Рифабутин

150 мг один раз в 3 дня (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день) у здоровых добровольцев AUC0-12 саквинавира ↓13 %

(90 % ДИ: ↓ 31 — ↑ 9)

Сmax саквинавира ↓15 %

(90 % ДИ: ↓ 32 — ↑ 7)

AUC0-12 ритонавира ↔

(90 % ДИ: ↓ 10 — ↑ 9)

Сmax ритонавира ↔

(90 % ДИ: ↓ 8 — ↑ 7)

Активное вещество рифабутина (рифабуин + 25- О-дезацетил-рифабутин):

AUC0-72 ↑ 134 %

(90 % ДИ: 109-162)

Сmax ↑ 130 %

(90 % ДИ: 98-167)

AUC0-72 рифабутина ↑ 53 %

(90 % ДИ: 36-73)

Сmax рифабутина ↑ 86 %

(90 % ДИ: 57-119) - Рекомендованная доза рифабутина при применении в комбинации с саквинавиром и ритонавиром составляет 150 мг через день.

- Рекомендуется мониторирование активности "печёночных" ферментов, а также числа нейтрофилов (для выявления нейтропении) в крови.

- Информация по совместному применению саквинавира, ритонавира и эфавиренза ограничена. Рифампицин

600 мг ежедневно (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день) - Через 1-5 дней после совместного применения у 11 из 17 здоровых добровольцев (65 %) в ходе клинического исследования отмечалась тяжёлая гепатоцеллюлярная токсичность с повышением "печёночных" трансаминаз более чем в 20 раз по сравнению с верхней границей нормы. - Применение рифампицина противопоказано пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром в рамках антиретровирусной терапии, вследствие возможности развития тяжёлой гепатоцеллюлярной токсичности. Бензодиазепины Мидазолам

(парентерально) - Данные по одновременному приёму саквинавира в комбинации с ритонавиром и внутривенному введению мидазолама отсутствуют.

- На основании данных исследований по совместному применению модуляторов изофермента CYP3A4 и мидазолама при внутривенном пути введения можно предположить возможное увеличение плазменных концентраций мидазолама в 3-4 раза. - Следует соблюдать осторожность при одновременном применении саквинавира и внутривенном введении мидазолама.

- Одновременное применение саквинавира и внутривенное введение мидазолама следует проводить в палатах интенсивной терапии или в отделениях с возможностью своевременного проведения клинического мониторинга и адекватного лечения в случае угнетения дыхания и/или длительной седации.

- Необходима коррекция дозы, особенно в случаях неоднократного введения мидазолама. Мидазолам

однократная доза 7,5 мг перорально

(саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день) AUC мидазолама ↑ в 12.4 раза

Сmax мидазолама ↑ в 4,3 раза

t½ мидазолама ↑ с 4,7 до 14,9 часов - Пероральный приём мидазолама в комбинации с саквинавир/ритонавиром противопоказан вследствие возможного развития длительной седации. Алпразолам, дикалия клоразепат, диазепам и флуразепам - При одновременном применении саквинавира/ритонавира возможно увеличение концентрации бензодиазепинов. - Необходимо тщательно мониторировать пациентов на предмет усиления седативного эффекта бензодиазепинов.

- При необходимости следует уменьшить дозу бензодиазепинов. Триазолам - Возможно увеличение концентрации триазолама в плазме крови. - Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с риском развития более продолжительной/ чрезмерной седации и угнетения дыхания. Блокаторы "медленных" канальцевых каналов Фелодипин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, амлодипин, низолдипин, исрадипин - При одновременном применении с саквинавиром возможно увеличение концентрации этих препаратов - Данные препараты следует применять с осторожностью, рекомендуется клиническое мониторирование состояния пациентов. Глюкокортикостероиды Дексаметазон - Взаимодействие между саквинавиром/ритонавиром и дексаметазоном не изучалось.

- Дексаметазон является индуктором изофермента CYP3A4 и может уменьшать концентрации саквинавира. - Препарат следует применять с осторожностью.

- Эффективность саквинавира может быть снижена при одновременном применении. Флутиказон

50 мкг 4 раза в день, интраназально (ритонавир 100 мг 2 раза в день)

Будесонид - Флутиказон ↑

- Собственный кортизол ↓ 86 %

(90 % ДИ: 82-89)

- Усиление эффекта ожидается при ингаляционном пути введения.

- Системная экспозиция флутиказона и будесонида наблюдалась в случае ингаляционного или интраназального пути введения одного из препаратов с низкими дозами ритонавира.

- Описаны несколько случаев синдрома Иценко-Кушинга при одновременном применении этих глюкокортикостероидов.

- При необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность перевода пациентов на ингаляции беклометазона. - Одновременное применение саквинавира/ритонавира и флутиказона (или других глюкокортикостероидов) не рекомендуется. Одновременное применение данных препаратов возможно только в случае, если потенциальная польза терапии превосходит риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов.

- Следует уменьшить дозу глюкокортикостероидов, а также тщательно мониторировать местные и системные эффекты (в том числе и при переходе на терапию глюкокортикостероидами, не являющихся субстратом изофермента CYP3A4 (например, беклометазон)).

- В случае прекращения терапии глюкокортикостероидами необходимо постепенное уменьшение дозы в течение длительного времени. Неселективные антагонисты эндотелиновых рецепторов Бозентан - Взаимодействие между саквинавиром и бозентаном не изучалось.

- При одновременном применении саквинавира в комбинации с ритонавиром и бозентана возможно увеличение концентрации бозентана и уменьшение концентрации саквинавира/ритонавира в плазме. - В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы бозентана.

- В случае одновременного применения саквинавира/ритонавира и бозентана необходимо контролировать переносимость пациентом бозентана.

- Рекомендуется контролировать концентрацию саквинавира и сопутствующей противовирусной терапии в плазме крови. Алкалоиды спорыньи и их производные Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин - При одновременном применении с саквинавиром/ритонавиром возможно увеличение экспозиции алкалоидов спорыньи. - Одновременное применение этих препаратов с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано, вследствие возможности развития острой токсичности. Препараты, являющиеся субстратами Р-гликопротеина Сердечные гликозиды Дигоксин

Однократная доза 0,5 мг после двух недель приёма саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) у 16 здоровых добровольцев в перекрёстном исследовании AUC0-72 дигоксина ↑ 49 %

Сmax дигоксина ↑ 27 %

- Возможно изменение концентрации дигоксина со временем.

- Существенное повышение концентрации дигоксина возможно при одновременном применении саквинавира/ритонавира у пациентов, уже получающих терапию дигоксином. - Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью.

- Необходимо уменьшить дозу дигоксина и проводить мониторирование его концентраций в плазме. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов Ранитидин - Взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и ранитидином не изучалось.

- При одновременном приёме саквинавира (неусиленный режим), ранитидина и пищи увеличивалась экспозиция саквинавира (AUC на 67 %) по сравнению с приёмом только саквинавира и пищи. Данные изменения не являются клинически значимыми. Коррекции дозы не требуется. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Симвастатин, ловастатин - Симвастатин ↑↑

- Ловастатин ↑↑ - Одновременное применение может привести к рабдомиолизу.

- Применение симвастатина и ловастатина в комбинации с саквинавиром/ритонавиром противопоказано. Правастатин и флувастатин - Взаимодействие не изучалось.

- Правастатин и флувастатин не метаболизируются изоферментом CYP3A4. Взаимодействия с ингибиторами протеазы, включая ритонавир, не ожидается.

- Нельзя исключить взаимодействия, влияющего на транспорт белков. - Механизм взаимодействия неизвестен.

- При невозможности альтернативной терапии необходимо наблюдать за состоянием пациента.

- Если показано применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин. Аторвастатин и церивастатин - В меньшей степени зависит от активности изофермента CYP3A4. - В комбинации их следует использовать в меньших дозах, пациентов тщательно наблюдают на предмет развития миопатии (мышечная слабость, боль в мышцах, увеличение активности КФК). Иммунодепрессанты Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) - Возможно многократное увеличение концентрации иммунодепрессантов. - Рекомендуется мониторинг терапевтических концентраций данных иммунодепрессантов при одновременном приёме. Такролимус - Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Селективные бета2-адреномиметики продолжительного действия Салметерол - При одновременном применении салметерола и саквинавира/ритонавира возможно увеличение концентрации салметерола в плазме. - Одновременное применение не рекомендуется из-за повышения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в частности, удлинения интервала QT, сердцебиения, синусовой тахикардии. Наркотические анальгетики Метадон

60-120 мг ежедневно 1 раз в день (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день) у 12 ВИЧ-негативных пациентов, получающих метадон AUC метадона ↓19 %

(90 % ДИ: 9-29)

- Симптомов, приводящих к выбыванию из исследования, ни у кого из пациентов не наблюдалось. - Возможно развитие аддитивного эффекта на удлинение интервалов QT и/или PR.

- Одновременное применение с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол - Возможно снижение концентрации этинилэстрадиола - Следует использовать другие или дополнительные методы контрацепции при одновременном применении с эстрогенсодержащими контрацептивами. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) Силденафил - Одновременное применение с саквинавиром/ритонавиром не изучалось.

- Одновременное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в день) и силденафила (однократный приём 100 мг), являющегося субстратом изофермента CYP3A4, привело к увеличению:

Сmax силденафила ↑ 140 %

AUC силденафила ↑ 210 %

Саквинавир ↔

Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. - Совместное применение с саквинавиром и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Тадалафил - Одновременное применение с саквинавиром/ритонавиром не изучалось.

- При одновременном приёме возможно увеличение концентраций тадалафила. - Совместное применение с саквинавиром и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Варденафил - Одновременное применение с саквинавиром/ритонавиром не изучалось.

- При одновременном приёме возможно увеличение концентраций варденафила. - Совместное применение с саквинавиром и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Ингибиторы протонного насоса Омепразол

40 мг ежедневно (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг у 8 здоровых добровольцев 2 раза в день) Другие ингибиторы протонного насоса AUC саквинавира ↑ 82 %

(90 % ДИ: 44-131)

Сmax саквинавира ↑75 %

(90 % ДИ: 38-123)

Ритонавир ↔

Данные об одновременном применении саквинавира в комбинации с ритонавиром и другими ингибиторами протонного насоса отсутствуют. - Применение саквинавира в комбинации с ритонавиром одновременно с омепразолом или другими ингибиторами протонного насоса не рекомендуется. Другие взаимодействия Грейпфрутовый сок (саквинавир/ритонавир) - Взаимодействие не изучалось. Грейпфрутовый сок (однократный приём)

(неусиленный режим саквинавира) - Саквинавир ↑ 50 % (сок стандартной концентрации)

- Саквинавир ↑ 100 % (сок двойной концентрации) - Увеличение экспозиции не является клинически значимым.

- Коррекции дозы саквинавира не требуется. Лекарственные препараты и биологически активные добавки (БАД), содержащие экстракт чеснока - Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не изучалось.

- При неусиленном режиме: AUC саквинавира ↓ 51 %

Сthrough ↓ 49 % (8 ч после принятия дозы)

Сmax саквинавира ↓ 54 % - Лекарственные препараты и БАД, содержащие экстракт чеснока, не следует применять у пациентов, принимающих саквинавир, так как это может привести к уменьшению концентрации саквинавира в плазме, потере вирусологического ответа и появлению резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. Фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) - Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не изучалось.

- Применение фитопрепаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к снижению концентрации в плазме крови вследствие наличия в них ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 или Р- гликопротеина. - Фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), не следует применять у пациентов, принимающих саквинавир, так как возможно уменьшение концентрации препарата в плазме, потеря вирусологического ответа и появление

резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. Индуцирующий эффект препаратов зверобоя продырявленного может сохраняться не менее 2-х недель после их отмены. Другие возможные взаимодействия Препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3А4 Дапсон, дизопирамид, хинин, фентанил, алфентанил - Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный приём саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4, может повысить концентрации в плазме этих препаратов. - Прием таких комбинаций противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Препараты, повышающие моторику желудочно-кишечного тракта Метоклопрамид - Нет данных об уменьшении плазменной концентрации саквинавира при одновременном применении препаратов, стимулирующих прохождение пищи по пищеварительному тракту. Цизаприд - Ожидается увеличение экспозиции цизаприда (AUC) и удлинение интервала QTc. - Цизаприд метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4.

- Цизаприд противопоказан у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром, из-за возможного возникновения жизнеугрожающих аритмий. Дифеманил - Одновременное применение не изучалось. - Совместное применение с саквинавиром и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Антипсихотические средства (нейролептики) Пимозид - Увеличение экспозиции пимозида - Пимозид является субстратом изофермента CYP3A4 и ассоциируется с удлинением интервала QT.

- Пимозид противопоказан у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром, в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Кветиапин - Возможно увеличение концентрации кветиапина при одновременном применении с саквинавиром/ритонавиром. - Одновременное применение с саквинавиром противопоказано вследствие риска увеличения токсичности кветиапина и тяжести нежелательных реакций. Клозапин, галоперидол, мезоридазин, фенотиазин, сертиндол, сультоприд, тиоридазин, зипрасидон, хлорпромазин - Одновременное применение саквинавира/ритонавира с данными препаратами не изучалось. - Одновременное применение с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Вазодилататоры Винкамин (для внутривенного введения) - Одновременное применение с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Альфа 1-адреноблокаторы Алфузозин - Возможно повышение концентрации алфузозина в плазме крови. - Совместное применение алфузозина и саквинавира в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием артериальной гипотензии. Антигистаминные средства Терфенадин, астемизол - AUC терфенадина ↑ ассоциируется с удлинением интервала QTc. - Терфенадин противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром, в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

- Из-за высокой вероятности аналогичного взаимодействия, саквинавир в комбинации с ритонавиром также не следует назначать вместе с астемизолом. Мизоластин

(саквинавир/ритонавир) - Одновременное применение с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Условные обозначения: ↓ — уменьшение, ↑ — увеличение, ↔ не изменяется, ↑↑ — значительное увеличение.

Другие возможные взаимодействия

Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный приём саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, может повысить концентрации в плазме этих препаратов, поэтому приём таких комбинаций противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Одновременный приём саквинавира с препаратами, являющимися субстратами Р- гликопротеина, может привести к увеличению концентраций этих препаратов в плазме, поэтому при применении таких комбинаций следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности.

К увеличению концентраций саквинавира в плазме приводит также назначение комбинаций с ингибиторами изофермента CYP3A4. В ходе клинических исследований при одновременном применении кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и саквинавира в комбинации с ритонавиром, не отмечалось увеличение фармакокинетической экспозиции саквинавира. Предполагается, что применение второго ингибитора изофермента CYP3A4 в составе терапии препятствует увеличению концентрации саквинавира в плазме. В таком случае рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов, получающих саквинавир в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4, на предмет появления симптомов токсичности.

Одновременный приём с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина, напротив, может снизить концентрации саквинавира в плазме. Информация об уменьшении концентраций саквинавира в плазме при совместном приёме с препаратами, уменьшающими время прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту, отсутствует. Ритонавир может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов, так как сам является мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и Р- гликопротеина, а также индуктором энзима некоторых изоферментов цитохрома Р450.

На страницу препарата САВИР 500

Предыдущий пункт описания препарата САВИР 500

Следующий пункт описания препарата САВИР 500