САВИР 500 - Фармакокинетика

Всасывание

При приёме однократной дозы препарата 600 мг после приёма высококалорийной пищи абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4 %, варьируя от 1 % до 9 %. Скорее всего биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и выраженным метаболизмом "первого прохождения" через печень. Было показано, что значение pH не играет большой роли в значительном увеличении биодоступности, наблюдающемся после приёма пищи.

При приёме многократных доз после еды (25-600 мг 3 раза в день) отмечалось большее увеличение экспозиции саквинавира (в 50 раз), чем при пропорциональном увеличении дозы (в 24 раза). После многократного приёма саквинавира (600 мг 3 раза в день) у ВИЧ- инфицированных пациентов площадь под кривой "концентрация-время" в равновесном состоянии (AUC) в 2,5 раза выше (95 % доверительный интервал, 1,6-3,8), чем после однократного приёма.

У здоровых добровольцев AUC после приёма 600 мг саквинавира натощак составляла 24 нг* ч/мл (коэффициент вариации 33 %), после приёма пищи (48 г белка, 60 г углеводов, 57 г жиров, 1006 ккал) — 161 нг* ч/мл (коэффициент вариации 35 %).

Прием пищи увеличивает максимальную концентрацию саквинавира с 3,0 нг/мл до 35,5 нг/мл и время её достижения с 2,4 до 3,8 ч. Подобное влияние пищи продолжается в течение 2 ч после еды. Поэтому приём саквинавира необходимо осуществлять не позднее 2 ч после еды.

Диарея не влияет на всасывание саквинавира, а также и сам приём препарата не оказывает влияния на параметры желудочно-кишечной абсорбции.

Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (Р-гликопротеина).

Распределение

Хорошо распределяется в тканях. Средний объём распределения в равновесном состоянии после в/в введения 12 мг — 700 л (коэффициент вариации 39 %). Связь с белками плазмы — 98 %, не зависит от концентрации препарата (15-700 нг/мл). Саквинавир (при приёме 600 мг 3 раза в день) не определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Подвергается значительному печёночному метаболизму. Быстрый метаболизм до моно- и дигидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома Р450 и осуществляется изоферментом CYP3A4, который отвечает за более чем 90 % печёночного метаболизма (исследования in vitro). После в/в введения 66 % циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизмененном виде, остальная часть — в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму "первого прохождения" в печени.

Системный клиренс после в/в инфузии 6, 32 и 72 мг саквинавира высокий и составляет 1,14 л/ч/кг (коэффициент вариации 12 %), что слегка превышает печёночный кровоток. Период полувыведения препарата из организма составляет 7 ч.

Выведение

Через 4 дня после приёма 14С-саквинавира внутрь (600 мг) 88 % и 1 % радиоактивности обнаруживается в кале и моче, соответственно.

Через 4 дня после внутривенного введения 14С-саквинавира (10.5 мг) 81 % и 3 % радиоактивности обнаруживается в кале и моче, соответственно.

После приёма внутрь 13 % циркулирующего в плазме саквинавира было представлено в неизмененном виде, остальная часть — в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Фармакокинетика препарата Саквинавир у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Печеночная недостаточность

Влияние нарушения функции печени на равновесную фармакокинетику саквинавира в комбинации с ритонавиром изучалось при участии ВИЧ-инфицированных пациентов (N = 7) с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В (7-9 баллов) по шкале Чайлд-Пью). Данное исследование включало в себя контрольную группу ВИЧ- инфицированных пациентов (N = 7) с нормальной функцией печени, соответствующих исследуемым пациентам по возрасту, полу, массе тела и потреблению табака. У ВИЧ- инфицированных пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести средние ( % коэффициент вариации) значения AUC0-12 и Сmах саквинавира составляли 24,3 (102 %) мг х ч/мл и 3,6 (83 %) мг/мл, соответственно. Соответствующие значения в контрольной группе составляли 28,5 (71 %) мг х ч/мл и 4,3 (68 %) мг/мл. Относительно AUC0-12 и Сmах среднее геометрическое фармакокинетических параметров у пациентов с нарушением функции печени к фармакокинетическим параметрам пациентов с нормальной функцией печени (90 % ДИ) составляло 0,7 (0,3-1,6), что позволяет предположить приблизительно 30 % уменьшение фармакокинетической экспозиции у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести. У ВИЧ- инфицированных пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести коррекции дозы саквинавира не требуется (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания").

Не выявлено влияния пола на фармакокинетику саквинавира при однократном пероральном приёме 600 мг у здоровых добровольцев. При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин (AUC на 56 %, Сmах на 26 %), независимо от массы тела и возраста. Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено.

Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг была признана безопасной и эффективной у обоих полов.

Влияние расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось.

Изучение фармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.

Равновесная экспозиция саквинавира, наблюдавшаяся в педиатрических исследованиях, была существенно выше по сравнению с предшествующими данными, полученными у взрослых (у которых наблюдалось дозозависимое и экспозиционнозависимое удлинение интервалов QT и PR).

На страницу препарата САВИР 500

Предыдущий пункт описания препарата САВИР 500

Следующий пункт описания препарата САВИР 500