САКВИНАВИР-ТЛ - Фармакокинетика

Всасывание

При приёме однократной дозы препарата 600 мг после приёма высококалорийной пищи абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4 %, варьируя от 1 до 9%. Скорее всего, биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и выраженным метаболизмом «первого прохождения» через печень. Было показано, что значение pH не играет большой роли в значительном увеличении биодоступности, наблюдающемся после приёма пищи.

В перекрёстном исследовании у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших саквинавир в комбинации с ритонавиром в дозе 1000/100 мг 2 раза в день сначала натощак (3 последовательных приёма), а затем после приёма высококалорийной пищи (46 г жиров, 1091 ккал) (3 последовательных приёма), AUC0-12 саквинавира равнялась 10 320 и 34 926 нг ч/мл соответственно. У всех пациентов (кроме одного) отмечалось достижение значений минимальной равновесной концентрации препарата (CSSmin) выше нижних значений терапевтического диапазона при приёме натощак. Тем не менее, саквинавир в комбинации с ритонавиром следует принимать в течение 2 ч после еды.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших саквинавир в дозе 600 мг 3 раза в сутки после еды, AUC и Cmaxпримерно в 2 раза превосходили таковые у здоровых добровольцев при аналогичном режиме дозирования.

Саквинавир в мягких желатиновых капсулах 200 мг или саквинавир в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром в дозах 400/400 мг или 1000/100 мг 2 раза в день обеспечивают сходную или большую AUC саквинавира на протяжении 24 ч, чем при увеличении дозы саквинавира в мягких желатиновых капсулах 200 мг до 1200 мг 3 раза в день.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих получать терапию саквинавир/ритонавир в модифицированном режиме дозирования (500/100 мг 2 раза в день в течение первых 7 дней терапии с последующим увеличением дозы до 1000/100 мг 2 раза в день в течение последующих 7 дней терапии), AUC саквинавира, как правило, достигала или превышала значения, наблюдавшиеся в равновесном состоянии при стандартном режиме дозирования саквинавира/ритонавира 1000/100 мг 2 раза в день.

Диарея не влияет на всасывание саквинавира, и сам прием препарата не оказывает влияния на параметры желудочно-кишечной абсорбции.

Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (Р-гликопротеина (P-gp)).

Распределение

Хорошо распределяется в тканях. Средний объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения 12 мг — 700 л (коэффициент вариации 39 %). Связь с белками плазмы — 98 %, не зависит от концентрации препарата (15-700 нг/мл). Саквинавир (при приёме 600 мг 3 раза в день) не определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Подвергается значительному печёночному метаболизму. Быстрый метаболизм до моно- и дигидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома P450 и осуществляется изоферментом CYP3A4, который отвечает за более чем 90 % печеночного метаболизма (исследования in vitro). После внутривенного введения 66 % циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизменённом виде, остальная часть — в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму «первого прохождения» в печени.

Системный клиренс после внутривенной инфузии 6, 36 и 72 мг саквинавира высокий и составляет 1,14 л/ч/кг (коэффициент вариации 12 %), что немного превышает печёночный кровоток. Период полувыведения препарата из организма составляет 7 ч.

Выведение

Через 4 дня после приёма 14С-саквинавира внутрь (600 мг) 88 % и 1% радиоактивности обнаруживаются в кале и моче соответственно.

Через 4 дня после внутривенного введения 14С-саквинавира (10,5 мг) 81 % и 3% радиоактивности обнаруживаются в кале и моче соответственно.

После приёма внутрь 13 % циркулирующего в плазме саквинавира было представлено в неизменённом виде, остальная часть — в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Фармакокинетика саквинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Печеночная недостаточность

Влияние нарушения функции печени на равновесную фармакокинетику саквинавира в комбинации с ритонавиром изучалось при участии ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 7) с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В (7-9 баллов) по классификации Чайлд-Пью). Данное исследование включало в себя контрольную группу ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 7) с нормальной функцией печени, соответствующих исследуемым пациентам по возрасту, полу, массе тела и потреблению табака.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести средние (% коэффициент вариации) значения AUC0-12 и Сmах саквинавира составляли 24,3 (102 %) мгч/мл и 3,6 (83 %) мг/мл соответственно. Соответствующие значения в контрольной группе составляли 28,5 (71 %) мг ч/мл и 4,3 (68 %) мг/мл.

Относительно AUC0-12 2 и Сmах среднее геометрическое фармакокинетических параметров у пациентов с нарушением функции печени к фармакокинетическим параметрам пациентов с нормальной функцией печени (90 % ДИ) составляло 0,7 (0,3-1,6), что позволяет предположить приблизительно 30 % уменьшение фармакокинетической экспозиции у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести коррекции дозы саквинавира не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Не выявлено влияния пола на фармакокинетику саквинавира при однократном пероральном приёме 600 мг препарата у здоровых добровольцев.

При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых пленочной оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин (AUC на 56 %, Сmах — на 26 %) независимо от массы тела и возраста. Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено.

Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг была признана безопасной и эффективной у лиц обоих полов.

Влияние расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось.

Изучение фармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.

Равновесная экспозиция саквинавира, наблюдавшаяся в педиатрических исследованиях, была существенно выше по сравнению с предшествующими данными, полученными у взрослых (у которых наблюдалось дозозависимое и экспозиционно-зависимое удлинение интервалов QT и PR).

На страницу препарата САКВИНАВИР-ТЛ

Предыдущий пункт описания препарата САКВИНАВИР-ТЛ

Следующий пункт описания препарата САКВИНАВИР-ТЛ