РИТУКСИМАБ - Побочное действие

Частота возникновения побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100 и < 1/10);

нечасто (≥1/1 000 и <1/100);

редко (≥1/10 000 и <1/1 000);

очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Препарат Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия / поддерживающая терапия.

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Ритуксимаб.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции;

часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения;

часто — тромбоцитопения, анемия;

нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свёртываемости крови, транзиторная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке;

нечасто — гипоксия, нарушение функции лёгких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отёк;

часто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отёки, отёки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения;

часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость;

нечасто — боли в месте инъекции.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота;

часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле;

нечасто — увеличение живота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто- левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, тревога, возбуждение, вазодилатация;

нечасто – извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь;

часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG). * — частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжёлые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит;

часто — острый бронхит, синусит, гепатит B* (реактивация вируса гепатита B и первичная инфекция).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения;

часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция;

часто — кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.

* — частота указана на основании наблюдений при терапии рецедивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

** — длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречающиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции лёгких, инфекция имплантатов, стафилококковая септициемия, лёгочная инфекция, слизистые выделения из носа, отёк лёгких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в том числе тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, гриппоподобное заболевание, отёк нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности препарата Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по схеме МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата Ритуксимаб с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия препаратом Ритуксимаб (в течение 4 недель)

Более чем у 50 % пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение артериального давления, лихорадку, зуд крапивницу, ощущение раздражения языка или отёк гортани (ангионевротический отёк), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Ритуксимаб отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12 % пациентов. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1 %.

Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Ритуксимаб) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отёк лёгких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия препаратом Ритуксимаб (в течение 4 недель)

Препарат Ритуксимаб вызывает истощение пула B-клеток у 70–80 % пациентов и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов.

Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточнённой этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3 % пациентов. Тяжёлые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9 % пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии препаратом Ритуксимаб наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3–4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной B-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии препаратом Ритуксимаб по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3 % в группе R-CVP). Серьёзные инфекции наблюдались у 4,3 % пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля пациентов с инфекциями 2–4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55,4 %. Суммарная частота инфекций 2–4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5 %. Частота грибковых инфекций 2–4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счёт более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5 %. Частота герпетической инфекции 2–4 степени тяжести была выше, чем в группе CHOP, за счёт более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5 %. Частота герпетической инфекции 2–4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP, чем в группе CHOP и составила 4,5 %. У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита B (реактивация вируса гепатита B и первичная инфекция) 3–4 степени тяжести в группе R-FC составила 2 %.

Со стороны системы крови

Монотерапия препаратом Ритуксимаб (в течении 4 недель)

Тяжёлая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7 % пациентов, тяжёлая нейтропения — у 4,2 % пациентов и анемия тяжёлой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1 % пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5 % пациентов, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10 % пациентов, получавших препарат Ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3–4 степени тяжести) была низкой и составила <1 %.

Приблизительно 50 % пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа B-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Ритуксимаб потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа B-клеток до нормального уровня.

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной B-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лнмфолейкозе

Тяжёлая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжёлой лейкопении составила 88 % у пациентов, получавших R-CHOP, и 23 % у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжёлой нейтропении составила 24 % в группе R-CVP, 97 % в группе R-CHOP и 30 % в группе R-FC при ранее нелеченом хроническом лнмфолейкозе.

Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию.

рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом и у ранее нелеченых пациентов после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.

Тяжёлая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4 % пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7 % пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12 % пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11 % пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия препаратом Ритуксимаб (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8 %. Наиболее часто встречаются повышение и понижение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, получавших препарат Ритуксимаб, и не получавших его. Серьёзные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1 % пациентов, не получавших препарат Ритуксимаб, и у 3 % пациентов, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1 %, инфаркт миокарда у 1 %, левожелудочковая недостаточность у <1 %, ишемия миокарда у <1 %).

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией но следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной B-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше и составила 6,9 %. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Ритуксимаб, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4 % в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4 % в группе R-FC).

Нервная система

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной B-крупноклеточной лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

У пациентов (2 %) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4 % в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3 % в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат.

В группе, не получавшей препарат Ритуксимаб, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Ритуксимаб. У 60 % пациентов, получавших препарат Ритуксимаб в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Ритуксимаб через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36 % пациентов.

Особые категории пациентов

Монотерапия препаратом Ритуксимаб (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (>65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательный реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Сведения о пострегистрационном применении препарата Ритуксимаб при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжёлые сердечно-сосудистые явления,

ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию;

очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и лёгочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями;

помимо нежелательных явлений со стороны лёгких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь лёгких, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения,

ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и её придатков: редко — тяжёлые буллёзные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без неё (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Ритуксимаб.

У пациентов, получивших лечение препаратом Ритуксимаб, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PKE8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS).

Симптоматика включала нарушения зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, гипертония, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вируса гепатита B (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии);

а также другие тяжёлые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжёлых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, Varicella zoster, Herpes simplex), полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита C. При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Калоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации препарата Ритуксимаб с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения препарата Ритуксимаб;

преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

На страницу препарата РИТУКСИМАБ

Предыдущий пункт описания препарата РИТУКСИМАБ

Следующий пункт описания препарата РИТУКСИМАБ