РИТОНАВИР - Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата
Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома P450 (CYP) и ингибирует окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира одновременно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно CYP3A, может привести к увеличению концентрации одновременно применяемого лекарственного препарата в плазме крови и, как следствие, к усилению или продлению его терапевтического эффекта и нежелательных явлений. При одновременном применении отдельных лекарственных препаратов (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира на CYP3A4 может снижаться со временем. Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может оказывать ингибирующее воздействие на этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира, используемого отдельно или в комбинации с другими ингибиторами протеазы, на активность Р-гликопротеина может снижаться со временем (в качестве примера см. сведения для дигоксина и фексофенадина в таблице «Эффекты ритонавира на неантиретровирусные препараты» ниже). Ритонавир индуцирует глюкуронизацию и окисление через CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, что сопровождается усилением биотрансформации некоторых лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием этих изоферментов. Это может привести к снижению уровня системного воздействия одновременно применяемых лекарственных препаратов и, соответственно, устранению или сокращению длительности их терапевтического эффекта.
Важные сведения о взаимодействиях ритонавира, используемого в качестве фармакокинетического усилителя, с лекарственными препаратами также приведены в инструкции одновременно применяемого ингибитора протеазы.
Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию ритонавира в крови
Уровень ритонавира в сыворотке крови может снижаться при одновременном применении растительных лекарственных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).
Это связано с индуцирующим действием зверобоя на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты. Растительные лекарственные препараты, содержащие зверобой, нельзя использовать одновременно с ритонавиром. Если на момент начала лечения ритонавиром пациент уже принимает растительные препараты, содержащие зверобой, необходимо прекратить лечение ими и при необходимости проверить уровень вирусной нагрузки. После прекращения лечения лекарственными препаратами, содержащими зверобой, уровень ритонавира может возрасти. Может потребоваться корректировка дозы ритонавира. Индуцирующее действие может сохраняться на протяжении как минимум 2 недель после прекращения лечения растительными препаратами, содержащими зверобой (см. раздел «Противопоказания»). Уровень ритонавира в сыворотке крови может меняться при одновременном применении отдельных лекарственных препаратов (например, делавирдина, эфавиренза, фенитоина и рифампицина). Эти взаимодействия описаны в таблицах взаимодействий лекарственных препаратов ниже.
Лекарственные препараты, на концентрацию которых влияет ритонавир
В таблицах ниже рассмотрены взаимодействия между ритонавиром и ингибиторами протеазы, другими антиретровирусными препаратами и неантиретровирусными препаратами.
Взаимодействия лекарственных препаратов: ритонавир и ингибиторы протеазы | ||||||
Применяемый одновременно лекарственный препарат | Доза одновременно применяемого лекарственного препарата (мг) | Доза Ритонавира (мг) | Оцениваемый лекарственный препарат | AUC | Cмин | |
Ампренавир | 600 каждые 12 ч | 100 каждые 12 ч | Ампренавир2 | ↑ на 64 % | ↑ в 5 раз | |
| Ритонавир повышает уровень ампренавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. В клинических исследованиях подтверждены безопасность и эффективность применения ампренавира в дозе 600 мг 2 р/сут одновременно с ритонавиром в дозе 100 мг 2 р/сут Для получения дополнительных сведений об ампренавире см. инструкцию по применению | |||||
Атазанавир | 300 каждые 24 ч | 100 каждые 24 ч | Атазанавир | ↑ на 86% | ↑ в 11 раз | |
|
|
| Атазанавир1 | ↑ в 2 раза | ↑ в 3–7 раз | |
| Ритонавир повышает уровень атазанавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. В ходе клинических исследований подтверждены безопасность и эффективность применения атазанавира в дозе 300 мг 1 р/сут одновременно с ритонавиром в дозе 100 мг 1 р/сут у ранее леченных пациентов. Дополнительные сведения об атазанавире — см. инструкцию по применению | |||||
Дарунавир | 600 однократно | 100 каждые 12 ч | Дарунавир | ↑ в 14 раз |
| |
| Ритонавир повышает уровень дарунавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A. Дарунавир необходимо использовать одновременно с ритонавиром с целью гарантированного достижения терапевтического эффекта. Применение дарунавира одновременно с ритонавиром в дозах выше 100 мг 2 р/сут изучено не было. Дополнительные сведения о дарунавире см. в соответствующей инструкции по применению | |||||
Фосампренавир | 700 каждые 12 ч | 100 каждые 12 ч | Ампренавир | ↑ в 2,4 раза | ↑ в 11 раз | |
| Ритонавир повышает уровень ампренавира (образующегося из фосампренавира) в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. Фосампренавир необходимо использовать одновременно с ритонавиром с целью гарантированного достижения терапевтического эффекта. В ходе клинических исследований подтверждены безопасность и эффективность применения фосампренавира в дозе 700 мг 2 раза в сутки одновременно с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Применение фосампренавира одновременно с дозами ритонавира выше 100 мг 2 р/сут изучено не было. Дополнительные сведения о фосампренавире см. в соответствующей инструкции по применению | |||||
Индинавир | 800 каждые 12 ч | 100 каждые 12 ч | Индинавир | ↑ в 178% | н/о | |
|
|
| Ритонавир | ↑ в 72% | н/о | |
| 400 каждые 12 ч | 400 каждые 12 ч | Индинавир3 |
| ↑ в 4 раза | |
|
|
|
| ↔ | ↔ | |
| Ритонавир повышает уровень индинавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. Для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы. Минимальная польза фармакокинетического усиления, опосредуемого ритонавиром, может быть достигнута при его применении в дозах выше 100 мг 2 раза в сутки. При применении ритонавира (100 мг 2 р/сут) одновременно с индинавиром (800 мг 2 раза в сутки) необходимо соблюдать особую осторожность вследствие повышенного риска развития нефролитиаза | |||||
Нелфинавир | 1250 каждые 12 ч | 100 каждые 12 ч | Нелфинавир | ↑ в 20–39 % | н/о | |
| 750 однократно | 500 каждые 12 ч | Нелфинавир | ↑ в 152 % | н/о | |
|
|
| Ритонавир | ↔ |
| |
| Ритонавир повышает уровень нелфинавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. Для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы. Минимальная польза фармакокинетического усиления, опосредуемого ритонавиром, может быть достигнута при его применении в дозах выше 100 мг 2 раза в сутки | |||||
Саквинавир | 1000 каждые 12 ч | 100 каждые 12 ч | Саквинавир4 | ↑ в 15 раз | ↑ в 5 раз | |
|
|
| Ритонавир | ↔ | ↔ | |
| 400 каждые 12 ч | 400 каждые 12 ч | Саквинавир4 | ↑ в 17 раз | н/о | |
|
|
| Ритонавир | ↔ | ↔ | |
| Ритонавир повышает уровень саквинавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. Саквинавир необходимо использовать только в комбинации с ритонавиром. При применении ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки одновременно с саквинавиром в дозе 1000 мг 2 р/сут уровень системного воздействия саквинавира на протяжении 24 ч сходен с соответствующим уровнем при применении саквинавира по 1200 мг 3 р/сут без ритонавира или превышает его. В клиническом исследовании взаимодействия рифампицина (600 мг 1 раз в сутки) и саквинавира (1000 мг) с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки) у здоровых добровольцев наблюдались случаи тяжёлой гепатоцеллюлярной токсичности с повышением уровня трансаминаз более чем в 20 раз относительно верхней границы нормы спустя 1–5 дней сопутствующего применения. Таким образом, комбинацию саквинавира и ритонавира не следует использовать одновременно с рифампицином в связи с риском тяжёлой гепатотоксичности. Дополнительные сведения о саквинавире см. в соответствующей инструкции по применению | |||||
Типранавир | 500 каждые 12 ч | 200 каждые 12 ч | Типранавир | ↑ в 11 раз | ↑ в 29 раз | |
|
|
| Ритонавир | ↓ на 40 % | н/о | |
| Ритонавир повышает уровень типранавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A. Типранавир необходимо использовать одновременно с низкими дозами ритонавира с целью гарантированного достижения терапевтического эффекта. При этом ритонавир не следует использовать в дозах менее 200 мг 2 р/сут, поскольку это может повлиять на эффективность комбинации. Дополнительные сведения о типранавире см. в соответствующей инструкции по применению | |||||
н/о: не определено. 1. На основании сравнения с монотерапией атазанавиром в дозе 400 мг 1 раза в сутки по данным разных исследований. 2. На основании сравнения с монотерапией ампренавиром в дозе 1200 мг 2 раза в сутки по данным разных исследований. 3. На основании сравнения с монотерапией индинавиром в дозе 800 мг 3 раза в сутки, по данным разных исследований. 4. На основании сравнения с монотерапией саквинавиром в дозе 600 мг 3 раза в сутки по данным разных исследований | ||||||
Влияние ритонавира на одновременно применяемые неантиретровирусные лекарственные препараты | |||||||
Одновременно применяемые лекарственные препараты | Доза одновременно применяемых лекарственных препаратов (мг) | Доза Ритонавира (мг) | Влияние на AUC одновременно применяемых лекарственны х препаратов | Влияние на Cmax одновременно применяемых лекарственных препаратов (95 % ДИ) | |||
Антагонисты альфа1-адренорецепторов | |||||||
Алфузозин | Одновременный приём ритонавира может привести к повышению концентрации алфузозина в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел «Противопоказания») | ||||||
Производные амфетамина | |||||||
Амфетамин | Применение одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата, может вести к ингибированию CYP2D6 и, как следствие, к повышению концентрации в крови амфетамина и его производных. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений (см. раздел «Особые указания») | ||||||
Обезболивающие препараты | |||||||
Бупренорфин | 16 каждые 24 ч | 100 каждые 12 ч | ↑ на 57 % | ↑ на 77 % | |||
Норбупренорфин |
|
| ↑ на 33 % | ↑ на 108 % | |||
Глюкуронидные метаболиты |
|
| ↔ |
| |||
| Повышение уровня бупренорфина и его активного метаболита в плазме не сопровождается клинически значимыми изменениями фармакодинамики в группе пациентов, устойчивых к опиоидным анальгетикам. Таким образом, при применении бупренорфина одновременно с ритонавиром корректировка их доз не требуется. При применении ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы и бупренорфином, особые указания по подбору дозы для пациентов из данной группы см. в инструкции для одновременно применяемого ИП | ||||||
Петидин, пироксикам, пропоксифен | Одновременный приём ритонавира может привести к повышению концентрации петидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел «Противопоказания») | ||||||
Фентанил | Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата ведёт к ингибированию CYP3A4 и, как следствие, повышению концентрации фентанила в плазме крови. При применении фентанила одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений (в том числе угнетения дыхания) | ||||||
Метадон1 | 5 однократно | 500 каждые 12 ч | ↓ на 36 % | ↓ на 38 % | |||
| При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, необходимо использовать повышенные дозы метадона в связи с индукцией глюкуронизации. Корректировка дозы должна проводиться исходя из клинического ответа на метадон | ||||||
Морфин | При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, уровень морфина может снижаться в связи с индукцией глюкуронизации | ||||||
Антиангинальные препараты | |||||||
Ранолазин | Из-за ингибирования CYP3A ритонавиром предполагается увеличение концентрации ранолазина. Совместный приём с ранолазином противопоказан (см. раздел «Противопоказания») | ||||||
Антиаритмические препараты | |||||||
Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин | Одновременный приём ритонавира может привести к повышению концентрации амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и хинидина в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел «Противопоказания») | ||||||
Дигоксин | 0,5 однократно в/в | 300 каждые 12 ч в теч. 3 дней | ↑ на 86 % | н/о | |||
| 0,4 однократно внутрь | 200 каждые 12 ч в теч. 13 дней | ↑ на 22 % | ↔ | |||
| Это взаимодействие может быть связано с модифицирующим влиянием ритонавира, используемого в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, на эффлюкс дигоксина, опосредуемый Р-гликопротеином. Степень повышения уровня дигоксина у пациентов, получающих ритонавир, может снижаться со временем по мере развития индуцирующего действия (см. раздел «Особые указания») | ||||||
Противоастматические препараты | |||||||
Теофиллин1 | 3 мг/кг каждые 8 ч | 500 каждые 12 ч | ↓ на 43 % | ↓ на 32 % | |||
| При применении одновременно с ритонавиром может потребоваться повышение дозы теофиллина в связи с индукцией CYP1A2 | ||||||
Противоопухолевые препараты | |||||||
Афатиниб | 20 мг однократно | 200 каждые 12 ч/за 1 ч | ↑ на 48 % | t на 39 % | |||
| 40 мг однократно | 200 каждые 12 ч/одновременно | ↑ на 19 % | ↑ на 4 % | |||
| 40 мг однократно | 200 каждые 12 ч/через 6 ч | ↑ на 11 % | ↑ на 5 % | |||
| Концентрация в сыворотке крови может повыситься вследствие ингибирующего действия ритонавира на белок лекарственной устойчивости рака молочной железы (BCRP) и значимого ингибирования Р-гликопротеина. Степень повышения AUC и Cmax зависит от режима применения ритонавира. При применении афатиниба одновременно с ритонавиром необходимо соблюдать особую осторожность (см.a инструкцию для афатиниба). Требуется мониторинг нежелательных реакций, связанных с афатинибом | ||||||
Абемациклиб | В связи с ингибированием CYP3A4 ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и ритонавира. В случае, если одновременного применения данных препаратов избежать не удаётся, необходима коррекция дозы абемациклиба в соответствии с его инструкцией по применению. Необходим мониторинг нежелательных явлений, которые могут быть вызваны применением абемациклиба. | ||||||
Церитиниб | При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A и Р-гликопротеин. При применении церитиниба одновременно с ритонавиром необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по корректировке дозы см. в инструкции для церитиниба. Требуется мониторинг нежелательных реакций, связанных с церитинибом | ||||||
Дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин | При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация этих препаратов в сыворотке крови и, как следствие, может повышаться частота развития нежелательных реакций. | ||||||
Ибрутиниб | При совместном применении с ритонавиром может произойти повышение концентрации препаратов в сыворотке крови. Совместное применение ибрутиниба и ритонавира может усилить действие ибрутиниба, что может привести к серьёзному риску развития синдрома лизиса опухоли. | ||||||
Нератиниб | В связи с ингибированием CYP3A4 ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать. Одновременное применение нератиниба и ритонавира противопоказано по причине риска развития серьёзных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, в том числе гепатотоксичности (см. раздел «Противопоказания»), | ||||||
Венетоклакс | Вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке крови и, как следствие, повышение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы наращивания дозы (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по применению йа венетоклакс). У пациентов, завершивших фазу наращивания дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75 % при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. инструкции на венетоклакс) | ||||||
Энкорафениб, ивосидениб | Одновременное применение энкорафениба или ивосидениба и ритонавира может увеличить системное воздействие энкорафениба или ивосидениба, что может повысить риск развития серьёзных нежелательных реакций, таких как удлинение интервала QT. | ||||||
Апалутамид | Поскольку апалутамид является умеренным/сильным индуктором CYP3A4, это может привести к снижению системного воздействия ритонавира. Кроме того, при одновременном применении апалутамида с ритонавиром концентрация апалутамида в сыворотке могут возрастать, что может повысить риск развития серьёзных нежелательных реакции, таких как судороги. Одновременное применение апалутамида и ритонавира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), | ||||||
Антикоагулянты |
| ||||||
Ривароксабан | 10 однократно 600 каждые 12 ч ↑ на 153 % | ↑ на 55 % | |||||
| Вследствие ингибирования CYP3A и Р-гликопротеина возрастают уровень ривароксабана в плазме и его фармакодинамические эффекты, что сопровождается повышением риска кровотечений. Таким образом, применение ритонавира у пациентов, получающих ривароксабан, не рекомендовано | ||||||
Ворапаксар | При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A. Одновременный приём ворапаксара и ритонавира не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению ворапаксара) | ||||||
Варфарин | 5 однократно | 400 каждые 12 ч |
|
| |||
S-энантиомер варфарина |
|
| ↑ на 9 % | ↓ на 9 % | |||
R-энантиомер варфарина |
|
| ↓ на 33 % | ↔ | |||
| Вследствие индуцирующего действия ритонавира на CYP1A2 и CYP2C9 снижается уровень R-энантиомера варфарина в плазме, тогда как влияние ритонавира на фармакокинетику S-энантиомера варфарина незначительно. Снижение уровня R-энантиомера варфарина в плазме сопровождается снижением активности антикоагулянтной системы, в связи с чем при применении варфарина одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, рекомендован мониторинг показателей свёртываемости | ||||||
Противосудорожные препараты | |||||||
Карбамазепин | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует CYP3A4 и, как следствие, повышает концентрацию карбамазепина в плазме крови. При применении карбамазепина одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений | ||||||
Дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, индуцирует окисление, опосредуемое CYP2C9, и глюкуронизацию и, как следствие, снижает концентрацию противосудорожных препаратов в плазме крови. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг их уровня в сыворотке крови и терапевтических действий. При применении фенитоина одновременно с ритонавиром снижается уровень последнего в сыворотке крови | ||||||
Антидепрессанты | |||||||
Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин | Ритонавир, используемый в качестве антиретровирусного препарата, ингибирует CYP2D6 и, как следствие, повышает концентрацию имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина и сертралина. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений (см. раздел «Особые указания»). | ||||||
Дезипрамин | 100 однократно внутрь | 500 каждые 12 ч | ↑ на 145 % | ↑ на 22 % | |||
| Величины AUC и Cmax 2-гидроксиметаболита снижались на 15 и 67 % соответственно. При применении одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендуется использовать сниженные дозы дезипрамина. | ||||||
Тразодон | 50 однократно | 200 каждые 12 ч | ↑ на 2,4 % | ↑ на 34 % | |||
| При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, наблюдалось повышение частоты развития нежелательных реакций, связанных с приёмом тразодона. Использовать комбинацию тразодон и ритонавир следует с осторожностью: начинать лечение тразодоном нужно с минимальной дозы и проводить мониторинг клинического ответа и переносимости. | ||||||
Противоподагрические препараты | |||||||
Колхицин | При применении одновременно с ритонавиром концентрация колхицина может повышаться. При применении колхицина одновременно с ритонавиром (ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина) у пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени сообщалось об угрожающих жизни лекарственных взаимодействиях, приведших к смертельному исходу (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина. | ||||||
Антигистаминные препараты | |||||||
Астемизол, терфенадин | Одновременный приём ритонавира может привести к повышению концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел «Противопоказания»), | ||||||
Фексофенадин | Ритонавир, используемый в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, влияет на эффлюкс фексофенадина, опосредуемый Р-гликопротеином, что сопровождается повышением концентраций фексофенадина. Повышенный уровень фексофенадина может снижаться со временем по мере развития индуцирующего действия. | ||||||
Лоратадин | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует CYP3A и, как следствие, повышает концентрацию лоратадина в плазме крови. При применении лоратадина одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. | ||||||
Антибактериальные препараты | |||||||
Фузидовая кислота | Одновременный приём ритонавира может привести к повышению концентрации фузидовой кислоты и ритонавира в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел «Противопоказания»), | ||||||
Рифабутин1 | 150/сут | 500 каждые 12 ч | ↑ в 4 раза | ↑ в 2,5 раза | |||
25-О-дезацетиловый метаболит рифабутина |
|
| ↑ в 38 раз | ↑ в 16 раз | |||
| В связи со значительным увеличением AUC рифабутина его применение одновременно с ритонавиром как антиретровирусным препаратом противопоказано (см. «Противопоказания»), При применении отдельных ИП одновременно с ритонавиром, используемым в качестве фармакокинетического усилителя, показано снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 р/нед. Отдельные рекомендации см. в инструкции по применению на соответствующий ингибитор протеазы. Необходимо принимать во внимание официальные рекомендации по лечению туберкулёза у ВИЧ- инфицированных пациентов. | ||||||
Рифампицин | Несмотря на то, что рифампицин индуцирует метаболизм ритонавира, ограниченные данные указывают на то, что при применении рифампицина одновременно с высокими дозами ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) дополнительное индуцирующее действие рифампицина (дополнительное по отношению к действию ритонавира) незначительно и не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию ритонавира в рамках высокодозной терапии ритонавиром. Влияние ритонавира на рифампицин не установлено. | ||||||
Вориконазол | 200 каждые 12 ч | 400 каждые 12 ч | ↓ на 82% | ↓ на 66 % | |||
| 200 каждые 12 ч | 100 каждые 12 ч | ↓ на 39 % | ↓ на 24 % | |||
| Применение ритонавира в качестве антиретровирусного препарата одновременно с вориконазолом противопоказано по причине снижения концентрации вориконазола (см. раздел «Противопоказания»), Применение вориконазола одновременно с ритонавиром, используемым в качестве фармакокинетического усилителя, не рекомендовано, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превосходит потенциальный риск для пациента. | ||||||
Атовахон | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, индуцирует глюкуронизацию и, как следствие, снижает концентрацию атовахона в плазме крови. При применении атовахона одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг Концентрации первого в сыворотке крови и его терапевтического эффекта. | ||||||
Бедаквилин | Исследования взаимодействия с одним только ритонавиром не проводились. В исследовании взаимодействия однократной дозы бедаквилина и многократных доз лопинавира в комбинации с ритонавиром наблюдалось увеличение AUC бедаквилина на 22 %. Это можно объяснить действием ритонавира, и при продолжительном сопутствующем применении препаратов может наблюдаться более выраженный эффект. Одновременного применения этих препаратов следует избегать в связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с приёмом бедаквилина. Тем не менее, если ожидаемая польза применения бедаквилина одновременно с ритонавиром превосходит риск, то оно допускается при соблюдении особых мер предосторожности. К этим мерам предосторожности относятся более частый мониторинг электрокардиограмм и контроль уровня трансаминаз (см. раздел «Особые указания» и инструкции по применению бедаквилина). | ||||||
Кларитромицин | 500 каждые 12 ч | 200 каждые 8 ч | ↑ на 77 % | ↑ на 31 % | |||
14-гидрокси метаболит кларитромицина |
|
| ↓ на 100 % | ↓ на 99 % | |||
| В связи с широким терапевтическим диапазоном кларитромицина при его применении у пациентов с нормальной функцией почек снижать дозу не требуется. При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, кларитромицин следует использовать в дозах не выше 1 г/сут. Кларитромицин следует использовать в сниженных дозах у пациентов с нарушениями функции почек; пациентам с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу следует снизить на 50 %, с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин — на 75 %. | ||||||
Деламанид | Исследования взаимодействия с одним только ритонавиром не проводились. В исследовании лекарственного взаимодействия деламанида в дозе 100 мг 2 р/сут и комбинации лопинавира и ритонавира в дозе 400/100 мг 2 р/сут длительностью 14 дней у здоровых добровольцев отмечалось повышение уровня системного воздействия метаболита деламанида DM-6705 на 30 %. В связи с повышенным риском удлинения интервала QTc под действием DM- 6705 при необходимости применения деламанида одновременно с ритонавиром рекомендовано очень частое получение ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Особые указания» и инструкцию для деламанида). | ||||||
Эритромицин, итраконазол | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует CYP3A4 и, как следствие, повышает концентрацию эритромицина и итраконазола в плазме крови. При применении эритромицина одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. | ||||||
Кетоконазол | 200/сут | 500 каждые 12 ч | ↑ в 3,4 раза | ↑ на 55 % | |||
| Ритонавир ингибирует метаболические превращений кетоконаздла, опосредуемые CYP3A. В связи с повышенной частотой развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и печени при применении кетоконазола одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, следует рассмотреть необходимость снижения дозы кетоконазола. | ||||||
Сульфаметоксазол/ триметоприм2 | 800/160 однократно | 500 каждые 12 ч | ↓ на 20 % ↑ на 20 % | ↔ | |||
| Корректировка дозы сульфаметоксазола/триметоприма во время сопутствующего лечения ритонавиром не требуется. | ||||||
Антипсихотики/нейролептики | |||||||
Клозапин, пимозид | Одновременный приём с ритонавиром противопоказан, так как может привести к повышению концентрации клозапина и пимозида в плазме (см. раздел «Противопоказания»), | ||||||
Г алоперидол, рисперидон, тиоридазин | Ритонавир, принимаемый в качестве антиретровирусного препарата, ингибирует CYP2D6 и, как следствие, повышает концентрацию галоперидола, рисперидона и тиоридазина в плазме крови. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. | ||||||
Луразидон | Ввиду ингибирования CYP3A ритонавиром предполагается увеличение концентрации луразидона. Совместный приём с луразидоном противопоказан (см. раздел «Противопоказания»), | ||||||
Кветиапин | В связи с ингибирующим действием ритонавира на CYP3A предполагается увеличение концентрации кветиапина. Применение ритонавира одновременно с кветиапином противопоказано, поскольку это может привести к повышенному токсическому действию кветиапина (см. раздел «Противопоказания»), | ||||||
β2-адреномиметики (длительного действия) | |||||||
Салметерол | В связи с ингибирующим действием ритонавира на CYP3A4 ожидается выраженное повышение концентрации одновременно применяемого салметерола в плазме крови. В связи с этим одновременное применение данных препаратов не рекомендовано. | ||||||
Блокаторы кальциевых каналов | |||||||
Амлодипин, дилтиазем, нифедипин | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует CYP3A4 и, как следствие, повышает концентрацию антагонистов кальциевых каналов в плазме крови. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. | ||||||
Антагонисты эндотелиновых рецепторов | |||||||
Бозентан | Применение бозентана одновременно с ритонавиром сопровождается повышением максимальной концентрации бозентана в плазме (Cmax) и площади под фармакокинетической кривой бозентана в равновесном состоянии (AUC). | ||||||
Риоцигуат | При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A и Р-гликопротеин. Одновременный приём риоцигуата с ритонавиром не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и инструкции по применению риоцигуата). | ||||||
Производные алкалоидов спорыньи | |||||||
Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин | Одновременный приём с ритонавиром противопоказан, поскольку может вести к повышению концентрации производных алкалоидов спорыньи в плазме (см. раздел «Противопоказания»), | ||||||
Стимуляторы моторики ЖКТ | |||||||
Цизаприд | Одновременный приём с ритонавиром противопоказан, так как может привести к повышению концентрации цизаприда в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»), | ||||||
Антагонисты рецепторов ГнРГ | |||||||
Элаголикс | Одновременное применение элаголикса с ритонавиром может увеличивать концентрацию элаголикса — суицидальные мысли и повышение уровней печёночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, который может уменьшать системное воздействие ритонавира. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению элаголикса для получения информации о дозах элаголикса при применении с сильными ингибиторами CYP3A4. | ||||||
Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС | |||||||
Глекапревир/пибрентасвир | В связи с ингибированием Р-гликопротеина, BCRP и ОАТР1В ритонавиром концентрации в сыворотке могут увеличиваться. Одновременное применение ритонавира и глекапревира/пибрентасвира не рекомендуется из-за повышенного риска повышения уровня АЛТ, вызванного ростом концентрации глекапревира. | ||||||
Ингибиторы протеазы ВГС | |||||||
Симепревир | 200/сут | 100 каждые 12 ч | ↑ в 7,2 раза | ↑ в 4,7 раза | |||
| Ритонавир повышает концентрацию симепревира в плазме вследствие ингибирования CYP3A4. Одновременное применение ритонавира и симепревира не рекомендовано. | ||||||
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА | |||||||
Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин | При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, ожидается выраженное повышение в плазме крови уровня ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, таких как ловастатин и симвастатин, поскольку их метаболизм в высокой степени опосредован CYP3A. При повышении концентрации ловастатина и симвастатина возрастает предрасположенность пациентов к миопатиям, включая рабдомиолиз, в связи с чем применение этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), Метаболизм аторвастатина в меньшей степени опосредован CYP3A. Выведение розувастатина не зависит от CYP3A, однако при его применении одновременно с ритонавиром сообщалось об увеличении экспозиции розувастатина. Механизм этого взаимодействия не выяснен, однако это может быть следствием ингибирования переносчика. При применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата одновременно с аторвастатином или розувастатином последние необходимо назначать в как молено более низких дозах. Метаболизм правастатина и флувастатина не опосредован CYP3A, в связи с чем взаимодействия с ритонавиром не предполагается. При необходимости лечения ингибитором редуктазы ГМГ-КоА рекомендуется выбирать правастатин или флувастатин. | ||||||
Ингибиторы киназы | |||||||
Фостаматиниб | Одновременное применение фостаматиниба и ритонавира может увеличить системное воздействие метаболита фостаматиниба R406, что может привести к нежелательным реакциям, зависимым от дозы, таким как гепатотоксичность и нейтропения. | ||||||
Гормональные контрацептивы | |||||||
Этинилэстрадиол | 50 мкг однократно | 500 каждые 12 ч | ↓ на 40 % | ↓ на 32 % | |||
| При применении этинилэстрадиола одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, необходимо использовать барьерные или другие негормональные методы контрацепции. Ритонавир изменяет профиль маточного кровотечения и снижает эффективность эстрадиол-содержащих контрацептивов (см. раздел «Особые указания»). | ||||||
Иммунодепрессанты | |||||||
Циклоспорин, такролимус, эверолимус | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует CYP3A4 и, как следствие, повышает концентрацию циклоспорина, такролимуса или эверолимуса в плазме крови. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. | ||||||
Препараты, понижающие концентрацию липидов | |||||||
Ломитапид | Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма с помощью CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ломитапида в плазме, а мощные ингибиторы увеличивают концентрацию примерно в 27 раз. Одновременное применение ломитапида с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по применению для ломитапида). | ||||||
Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5) | |||||||
Аванафил | 50 однократно | 600 каждые 12 ч | ↑ в 13 раз | ↑ в 2,4 раза | |||
| Одновременное применение аванафила и ритонавира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). | ||||||
Силденафил | 100 однократно | 500 каждые 12 ч | ↑ в 11 раз | ↑ в 4 раза | |||
| При применении силденафила с целью лечения эректильной дисфункции одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, необходимо соблюдать особую осторожность, а доза силденафила не должна превышать 25 мг за 48 ч (также см. раздел «Особые указания»). Сопутствующее применение силденафила и ритонавира противопоказано пациентам с лёгочной артериальной гипертензией (см. раздел «Противопоказания»). | ||||||
Тадалафил | 20 однократно | 200 каждые 12 ч | ↑ на 124 % | ↔ | |||
| При применении тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, необходимо соблюдать __ особую осторожность, а тадалафил необходимо назначать в сниженных дозах не более 10 мг с интервалом в 72 ч при усиленном мониторинге нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»). При применении тадалафила одновременно с ритонавиром у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией необходимо соблюдать указания из инструкции по применению тадалафила. | ||||||
Варденафил | 5 однократно | 600 каждые 12 ч | ↑ в 49 раз | ↑ в 13 раз | |||
| Одновременное применение варденафила и ритонавира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), | ||||||
Седативные и снотворные препараты | |||||||
Клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, предназначенный для приёма внутрь или парентерально мидазолам | Одновременный приём с ритонавиром противопоказан, поскольку может привести к повышению концентрации клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»), Метаболизм мидазолама в высокой степени опосредован CYP3A4. Применение одновременно с ритонавиром может сопровождаться существенным повышением концентрации бензодиазепина. Исследования взаимодействия ритонавира и бензодиазепинов не проводились. На основании данных для других ингибиторов CYP3A4 концентрация мидазолама в плазме при его применении внутрь будет значимо выше. Таким образом, ритонавир не следует принимать одновременно с мидазоламом (внутрь) (см. раздел «Противопоказания»), а при его применении одновременно с мидазоламом, вводимым парентерально, следует соблюдать особую осторожность. Данные об одновременном применении мидазолама, вводимого парентерально, и других ингибиторов протеазы указывают на возможное повышение уровня мидазолама в плазме крови в 3–4 раза. При необходимости применения ритонавира одновременно с мидазоламом, вводимым парентерально, это следует осуществлять в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) или в аналогичных условиях для усиленного клинического мониторинга и надлежащего лечения в случае развития угнетения дыхания и (или) длительной седации. Может потребоваться корректировка дозы мидазолама, особенно при многократном введении. | ||||||
Триазолам | 0,125 однократно | 200, 4 дозы | ↑ >в 20 раз | ↑ на 87 % | |||
| Одновременный приём ритонавира противопоказан, так как может привести к повышению концентрации триазолама в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»), | ||||||
Петидин | 50 однократно внутрь | 500 каждые 12 ч | ↓ на 62 % | ↓ на 59 % | |||
Норпетидиновый метаболит |
|
| ↑ на 47 % | ↑ на 87 % | |||
| Одновременное применение петидина и ритонавира противопоказано в связи с возможным повышением концентрации норпетидинового метаболита, который обладает обезболивающим действием и одновременно стимулирует ЦНС. При повышенной концентрации норпетидина возрастает риск развития побочных реакций со стороны ЦНС (например, эпилептиформных припадков), см. раздел «Противопоказания». | ||||||
Алпразолам | 1 однократно | 200 каждые 12 ч в течение 2 дней | ↑ в 2,5 раза | ↔ | |||
|
| 500 каждые 12 ч в течение 10 дней | ↓ на 12 % | ↓ на 16 % | |||
| Введение в схему лечения ритонавира сопровождалось ингибированием метаболизма алпразолама. После применения ритонавира на протяжении 10 дней ингибирующее действие исчезало. В первые несколько дней применения алпразолама одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, до развития индуцирующего действия на метаболизм алпразолама, необходимо соблюдать особую осторожность | ||||||
Буспирон | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует CYP3A и, как следствие, повышает концентрацию буспирона в плазме крови. При применении буспирона одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. | ||||||
Снотворные препараты | |||||||
Золпидем | 5 | 200, 4 дозы | ↑ на 28 % | ↑ на 22 % | |||
| Применение золпидема одновременно с ритонавиром допускается при усиленном мониторинге избыточных седативных эффектов. | ||||||
Препараты для отказа от курения | |||||||
Бупропион | 150 | 100 каждые 12 ч | ↓ на 22 % | ↓ на 21 % | |||
| 150 | 600 каждые 12 ч | ↓ на 66 % | ↓ на 62 % | |||
| Бупропион метаболизируется преимущественно CYP2B6. При применении бупропиона одновременно с многократными дозами ритонавира может снижаться его уровень. Этот эффект можно объяснить индуцирующим действием ритонавира на метаболизм бупропиона. Тем не менее, ритонавир также ингибирует CYP2B6 in vitro, в связи с чем бупропион следует использовать в дозах не выше рекомендуемых. В отличие от эффектов при продолжительном применении ритонавира, после его применения в низких дозах на протяжении короткого периода (200 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней) значимых взаимодействий с бупропионом не наблюдалось, на основании чего можно предположить, что концентрация бупропиона начинает снижаться спустя несколько дней после начала сопутствующего применения ритонавира. | ||||||
Стероиды | |||||||
Флутиказона пропионат, применяемый ингаляционно, интраназально или посредством инъекций, будесонид, триамцинолон | При применении ритонавира одновременно с флутиказона пропионатом, вводимым ингаляционно или интраназально, сообщалось о развитии системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение функции надпочечников (в вышеупомянутом исследовании уровень кортизола в плазме снизился до 86 %). Аналогичные эффекты также наблюдались при применении ритонавира одновременно с другими кортикостероидами, метаболизируемыми CYP3A, например, будесонидом и триамцинолоном. Таким образом, применение ритонавира в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя одновременно с данными глюкокортикоидными препаратами не рекомендовано, за исключением случаев, когда потенциальная польза такого лечения превосходит потенциальный риск развития системных эффектов, связанных с приемом кортикостероидов (см. раздел «Особые указания»), В последнем случае необходимо использовать сниженные дозы глюкокортикоидного препарата и проводить усиленный мониторинг местного и системного действия, либо переходить на другой глюкокортикоидный препарат, не являющийся субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикоидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени. | ||||||
Дексаметазон | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует CYP3A и, как следствие, повышает концентрацию дексаметазона в плазме крови. При применении дексаметазона одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. | ||||||
Преднизолон | 20 | 200 каждые 12 ч | ↑ на 28 % | ↑ на 9 % | |||
| При применении преднизолона одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. Через 4 и 14 дней сопутствующего применения преднизолона и ритонавира величина AUC метаболита преднизолона возросла на 37 и 28 % соответственно. | ||||||
н/о: Не определено 1. На основании сравнения в параллельных группах. 2. Сульфаметоксазол применялся одновременно с триметопримом. | |||||||
↑ увеличение↓ снижение↔ отсутствие изменений
При применении ритонавира одновременно с дизопирамидом, мексилетином и нефазодоном сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны сердца и нервной системы. Нельзя исключить возможность взаимодействия этих лекарственных препаратов.
Помимо вышеперечисленных взаимодействий существует вероятность усиления терапевтических и токсических действий, что связано с высокой степенью связывания ритонавира с белками плазмы и, как следствие, вытеснением одновременно применяемых лекарственных препаратов из связи с ними.
Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя
Важные сведения о взаимодействиях ритонавира, используемого в качестве фармакокинетического усилителя с лекарственными препаратами, также приведены в инструкции для одновременно применяемого ингибитора протеазы.
Ингибиторы протонного насоса и блокаторы H2-гистамииовых рецепторов
При применении ингибиторов протонного насоса и блокаторов H2-гистаминовых рецепторов (например, омепразола или ранитидина) может снижаться концентрации одновременно применяемых ингибиторов протеазы. Подробные сведения о влиянии одновременного применения лекарственных препаратов, снижающих кислотность, приведены в инструкции для одновременно применяемого ингибитора протеазы.
Согласно результатам исследований взаимодействий с ингибиторами протеазы, действие которых усиливает ритонавир (лопинавир в комбинации с ритонавиром, атазанавир), при одновременном применении омепразола или ранитидина с ритонавиром, используемым в качестве фармакокинетического усилителя, эффективность последнего значимо не меняется, несмотря на небольшое изменение уровня системного воздействия (примерно на 6–18 %).
На страницу препарата РИТОНАВИР
Предыдущий пункт описания препарата РИТОНАВИР
ПередозировкаСледующий пункт описания препарата РИТОНАВИР
Особые указанияДля постановки диагноза и назначения плана лечения следует записаться на очный прием к специалисту. Самолечение опасно для жизни.
Информация, содержащаяся на этом сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов.