РИТОНАВИР (ТАБЛЕТКИ) - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Действие других препаратов на фармакокинетику ритонавира

Препараты, увеличивающие активность CYP3A, такие как фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и Сmах ритонавира, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но не оказывает влияния на его Сmах.

Курение табака приводит к уменьшению AUC ритонавира на 18 %.

Действие ритонавира на фармакокинетику других препаратов

Ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A цитохрома P450, вследствие чего при одновременном приёме ритонавира с препаратами, метаболизирующимися преимущественно с участием изофермента CYP3A, возможно повышение их концентрации в плазме (более, чем в 3 раза). Применение ритонавира с препаратами, повышение концентрации которых в плазме может привести к потенциально тяжёлым и/или угрожающим жизни состояниям противопоказано. Применение ритонавира с другими субстратами изофермента CYP3A может потребовать коррекции дозы и тщательного наблюдения за пациентами. В меньшей степени ритонавир ингибирует изофермент CYP2D6. При одновременном приёме ритонавира и субстратов изофермента CYP2D6 возможно повышение концентрации последних в плазме (в 2 раза), что может потребовать коррекции их дозы в сторону уменьшения. Ритонавир, вероятно, является индуктором изоферментов CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6, а также ряда других ферментов, включая глюкуронозилтрансферазу, что может потребовать увеличения дозы препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при совместном приёме.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем при одновременном применении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном или флуоксетином.

Алпразолам: статистически значимо понижается Сmах алпразолама (16 %) и его седативный эффект при одновременном приёме с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

Ампренавир: концентрация повышается.

Бозентан: одновременный приём ритонавира и бозентана приводит к значительному повышению уровня бозентана. У пациентов, которые получали ритонавир в течение, по меньшей мере, 10 дней, начальная доза бозентана составляет 62,5 мг один раз в день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости. У пациентов, которые получают бозентан, необходимо прекратить его прием, по меньшей мере, за 36 часов до начала приёма ритонавира. Через 10 дней после начала приёма ритонавира, возможно возобновление приёма бозентана в начальной дозе 62,5 мг один раз в день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости.

Буспирон: в первую очередь метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона на фоне его приёма с ритонавиром.

Варфарин: концентрация варфарина может меняться при его применении вместе с ритонавиром — рекомендуется контролировать показатели свёртываемости крови.

Винбластин, винкристин: при одновременном применении с ритонавиром повышаются сывороточные концентрации данных препаратов, что потенцирует увеличение ассоциируемых с ними побочных реакций.

Вориконазол: одновременное применение ритонавира по 400 мг каждые 12 часов уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82 %, что резко снижает его эффективность, поэтому совместное применение этих препаратов не рекомендуется.

Делавирдин: ингибитор изофермента СУРЗА4-метаболизируемых препаратов.

Увеличивает равновесные Сmах и AUC ритонавира на 50 % и 75%, соответственно, вследствие чего требуется снижение доз ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Дезипрамин: ритонавир увеличивает на 145 % AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Диданозин: ритонавир понижает равновесные Сmах и AUC диданозина на 16 % и 13%, соответственно. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее чем 2,5 часа.

Дигоксин: одновременный приём ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. При одновременном применении дигоксина и ритонавира следует соблюдать осторожность, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum): не следует принимать в сочетании с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции изофермента CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Зидовудин: ритонавир снижал Сmах и AUC зидовудина примерно на 27 % и 25%, соответственно. Изменения дозы зидовудина при применении его с ритонавиром не требуется.

Индинавир: ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием изофермента CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме.

Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 мг два раза в сутки. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля их состояния.

Кетоконазол: применение ритонавира в сочетании с кетоконазолом (200 мг/сутки) выражалось в заметном подъёме уровней кетоконазола в плазме: средняя AUC0-24 увеличивалась на 244 % и Сmах — на 55 %. Средний период полувыведения кетоконазола увеличивался с 2,7 до 13,2 часов. Средние значения AUC0-24 и Сmах ритонавира увеличивались на 18 % и 10%, соответственно. Дозы ритонавира не нуждаются в коррекции при одновременном приёме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола 200 мг/сутки и выше не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Кларитромицин: метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего Cmaxкларитромицина увеличивается на 31 %, Cmin — на 182 %, AUC — на 77 %. Практически полностью ингибируется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина).

Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует предусмотреть следующую коррекцию дозы: при клиренсе креатинина (КК) от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50 %, при КК<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75 %. Дозы кларитромицина > 1 г/суткй не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Метадон: применение ритонавира в сочетании с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона при применении его в сочетании с ритонавиром.

Нелфинавир: взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, вероятно, происходит как с ингибированием, так и с индукцией цитохрома P450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира) концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Контрацептивные препараты для приёма внутрь или в форме пластыря: применение ритонавира в сочетании с комбинированными формами этинилэстрадиола для приёма внутрь выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32 %, а его Сmах — на 40 %. Следует использовать контрацептивные препараты с более высокой концентрацией этинилэстрадиола или использовать альтернативные методы контрацепции.

Рифабутин: применение в сочетании с ритонавиром приводит к многократному (от 4 до 35 раз) увеличению AUC и Сmах рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина, что имеет клинические последствия. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, по крайней мере, на 3/4 от обычной суточной дозы 300 мг (то есть 150 мг через день или 3 раза в неделю). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Саквинавир: данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что его применение в сочетании с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах более 400 мг два раза в сутки каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжёлой гепатотоксичности при использовании этих трёх препаратов одновременно.

Салметерол: при одновременном приёме салметерола с ритонавиром отмечается повышение концентрации салметерола. Совместное назначение ритонавира с салметеролом не рекомендуется вследствие повышения риска побочных эффектов салметерола, включая удлинение интервала QT, сердцебиение и тахикардию.

Средства для лечения эректильной дисфункции

Силденафил: рекомендуется с осторожностью использовать силденафил у пациентов, принимающих ритонавир. Приём силденафила в сочетании с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC силденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с силденафилом, таких как снижение артериального давления, обморок, нарушения зрения, длительная эрекция.

Тадалафил: следует использовать тадалафил с осторожностью в уменьшенных дозах — не более 10 мг каждые 72 часа с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил: следует использовать варденафил с осторожностью в уменьшенных дозах — не более 2,5 мг каждые 72 часа с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Комбинация сульфаметоксазола/триметоприма: применение ритонавира в сочетании с сульфаметоксазолом/триметопримом вызывало 20 % снижение AUC сульфаметоксазола и 20 % увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозы сульфаметоксазола/ триметоприма при применении в сочетании с ритонавиром обычно не требуется.

Теофиллин: может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в сочетании с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43 %.

Тразодон: одновременно применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрации тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, снижение артериального давления, обморок. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении тразодона и ритонавира, может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Флутиказона пропионат: прием ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

Фузидовая кислота: предполагается, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира, как ингибитора протеазы в плазме.

Эфавиренз: равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21 %. Наблюдалось связанное с этим 17 % увеличение AUC ритонавира.

Влияние ритонавира на фармакокинетику других препаратов при одновременном применении

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (более чем в 3 раза) следующих препаратов: алфетанил, амлодипин, амиодарон, ампренавир, атазанавир, аторвастатин, бромокриптин, буспирон, варденафил, верапамил, дарунавир, дексаметазон, дилтиазем, индинавир, исрадипин, итраконазол, карбамазепин, кетоконазол, лидокаин, ловастатин, лоратадин, миконазол, нефазодон, никардипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, нифедипин, рифабутин, саквинавир, сертралин, силденафил, симвастатин, сиролимус, тадалафил, такролимус, тамоксифен, типранавир, фелодипин, фентанил, флутиказон, фузидовая кислота, хинин, циклоспорин, эверолимус, эритромицин.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (в 1,5-3 раза) препаратов: амитриптилин, бупропион, венлафаксин, винбластин, винкристин, галоперидол, гидрокодон, дезипрамин, дексфенфлурамин, диазепам, дизопирамид, дронабинол, золпидем, имипрамин, кларитромицин, кломипрамин, клоназепам, дикалия клоразепат, мапротилин, мексилетин, метамфетамин, метопролол, нортриптилин, оксикодон, ондансетрон, паклитаксел, пароксетин, пенбутолол, перфеназин, пиндолол, преднизолон, декстропропоксифен, рисперидон, тиоридазин, тразодон, трамадол, тримипрамин, флуоксетин, флуразепам, хлорпромазин, эстазолам, этопозид, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимеприд, глипизид, диклофенак, ибупрофен, индометацин, ифосфамид, лансопразол, лозартан, омепразол, пироксикам, прогуанил, пропранолол, толбутамид, флурбипрофен, циклофосфамид.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, вальпроат семинатрия, дифеноксилат, кетопрофен, кеторолак, клозапин, клофибрат, кодеин, ламотриджин, лоперамид, лоразепам, петидин, метадон, метоклопрамид, морфин, напроксен, оксазепам, пропофол, темазепам, теофиллин, фенитоин, этинилэстрадиол.

На страницу препарата РИТОНАВИР (ТАБЛЕТКИ)

Предыдущий пункт описания препарата РИТОНАВИР (ТАБЛЕТКИ)

Следующий пункт описания препарата РИТОНАВИР (ТАБЛЕТКИ)