РИТОНАВИР (ТАБЛЕТКИ) - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-001409

Торговое наименование

Ритонавир

Международное непатентованное наименование

Ритонавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

активное вещество: ритонавир — 100 мг;

вспомогательные вещества: коповидон — 376,85 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 15 мг, сорбитана лаурат — 42 мг, натрия стеарилфумарат — 6,15 мг;

оболочка — 11 мг (гипромеллоза 6 сР — 58,0 %, титана диоксид — 10,0 %, макрогол-400 — 9,0%, гипромеллоза 15 сР — 5,8 %, гипролоза — 5,8%, краситель железа оксид жёлтый — 5,5 %, тальк — 4,0 %, макрогол-3350 — 1,6 %, кремния диоксид коллоидный — 0,15 %, полисорбат- 80-0,15%).

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой темно-желтого цвета. Ядро белого с желтоватым оттенком цвета, допускаются вкрапления, окрашенные более интенсивно.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AE03

Фармакодинамика

Противовирусное средство, пептидный ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз. Ферментное расщепление протеаз делает невозможным активацию белкового предшественника и приводит к синтезу незрелых ВИЧ частиц, неспособных инициировать дальнейшее развитие инфекции. Протеолиз полипептидов ВИЧ останавливает жизненный цикл его репликации. Связывает С2-симметричную часть активной зоны ВИЧ-протеазы, обладает высоким селективным сродством к ней и оказывает слабое ингибирующее действие на протеазы человека. Увеличивает количество СD4+-клеток в крови и снижает концентрацию вирусной РНК. Способствует увеличению общего числа лейкоцитов, тромбоцитов и лимфоцитов.

Возможность перекрёстной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Перекрёстная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира

увеличиваются значения площади под кривой концентрация-время (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах). При однократном приёме после приёма пищи таблеток ритонавира в дозе 100 мг Сmах составляла в среднем 492,3 нг/мл, время достижения максимальной концентрации (Tmax) — 4,7 часа, AUC0-∞ — 4653,9 нг × ч/мл. При многократном приёме одной и той же дозы минимальная концентрация препарата в плазме (Cmin), AUC и период полувыведения (T½) снижаются.

Кажущийся объём распределения (Vd) составляет около 0,41 л/кг после однократной дозы 600 мг. Связывание с белками плазмы у человека — около 98-99 %. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством.

Ритонавир интенсивно метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома P450, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого препарата. Выводится, в основном, через кишечник — около 86 % (20-40% в неизменённом виде).

Масса тела, пол не оказывают клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики ритонавира.

Фармакокинетика препарата не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

У детей в возрасте 2-14 лет равновесный клиренс ритонавира приблизительно в 1,5-1,7 раза выше, чем у взрослых, в то же время концентрация ритонавира в крови после приёма препарата в дозах от 350 мг/м2 до 400 мг/м2 2 раза в сутки сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших препарат в дозе 600 мг 2 раза в сутки (около 300 мг/м2).

Данные о фармакокинетике ритонавира при применении у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют. Поскольку ритонавир активно связывается с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени действие ритонавира в дозе 400 мг при приёме 2 раза в сутки соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Печёночная недостаточность лёгкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Показания к применению

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 3-х лет (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к ритонавиру или к одному из компонентов препарата;

- тяжёлая печёночная недостаточность;

- детский возраст до 3-х лет;

- одновременный приём следующих препаратов — алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, клозапин, пимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, мидазолам, триазолам, вориконазол, ловастатин, симвастатин, рифабутин, петидин, пироксикам, декстропропоксифен, фузидовая кислота, дикалия клоразепат, эстазолам, диазепам, флуразепам, бупропион, силденафил, салметерол, блонансерин;

саквинавир и рифампицин;

препараты зверобоя продырявленного.

С осторожностью

Заболевания печени (в том числе гепатит), повышение активности «печеночных» ферментов, умеренная печёночная недостаточность;

гемофилия;

нарушения проводимости сердца, органические заболевания сердца, в том числе ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия;

одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал PQ (включая блокаторы «медленных» кальциевых каналов, бета-блокаторы, дигоксин и атазанавир).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение ритонавира при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды.

Взрослые: по 600 мг 2 раза в сутки в качестве единственного ингибитора протеаз.

Для улучшения переносимости препарата рекомендуется постепенное повышение дозы: начальная доза — 300 мг 2 раза в сутки, затем дозу увеличивают на 100 мг в каждый прием до достижения дозы 600 мг 2 раза в сутки. Прием препарата в начальной дозе не должен превышать 3-х дней. Период увеличения дозы не должен превышать 14 дней.

При применении ритонавира в составе комбинированной терапии следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрёстной устойчивостью. При применении ритонавира в составе комбинированной терапии с другими ингибиторами протеазы необходимо тщательное титрование дозы.

Рекомендуются следующие режимы дозирования ритонавира и второго препарата в составе комбинированной терапии: ампренавир по 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки;

атазанавир по 300 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг один раз в сутки;

фосампренавир по 700 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки;

саквинавир по 1000 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки;

типранавир по 500 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 200 мг 2 раза в сутки;

дарунавир по 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки (у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию);

дарунавир по 800 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг один раз в сутки (у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию).

У детей в возрасте 3 лет и старше следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами. Начальная доза ритонавира у детей составляет 250 мг/м2, затем дозу увеличивают через каждые 2-3 дня на 50 мг/м2 2 раза в сутки до достижения дозы 350-400 мг/м2 2 раза в сутки. Доза не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки. Если пациент не переносит максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными средствами. Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по формуле: ППТ (м2)= √([рост (см) х масса тела (кг)]/3600).

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

Наиболее часто у взрослых пациентов наблюдались астения, желудочно-кишечные (тошнота, диарея, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, нарушение вкуса) и неврологические расстройства, включая пероральные и периферические парестезии. Характер наблюдаемых побочных явлений у детей был сходным с таковым у взрослых пациентов.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, мигрень, парестезии, гиперестезии, афазия, атаксия, эпилепсия, нарушение координации, невралгия, паралич, нарушение/извращение обоняния, нейропатия, потеря вкуса, тремор, сонливость, бессонница, нервозность, судороги, ажитация, бред, головокружение.

Нарушения психики: кошмарные сновидения, амнезия, тревога, спутанность сознания, депрессия, эмоциональная лабильность, беспокойство, эйфория, галлюцинации, расстройства личности, аномалии мышления.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: боль в ухе, нарушение слуха, повышенное образование ушной серы, шум в ушах, вертиго.

Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения, амблиопия/затуманенность зрения, диплопия, нарушение полей зрения, боль в глазах, светобоязнь, блефарит, ирит, увеит, изменения на электроокулограмме, электроретинограмме.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, коллапс, обморок, геморрагии, вазодилятация, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, нарушение периферического кровообращения, тахикардия, инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердца.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, экхимозы, лейкопения/лейкоцитоз, лимфаденопатия, лимфоцитоз, нейтропения/нейтрофилез, эозинофилия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: фарингит, сухой кашель, одышка, боль в грудной клетке, боль за грудиной, носовое кровотечение, бронхоспазм, гиповентиляция, нарушение функции лёгких, интерстициальная пневмония, ринит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, диспепсия, тошнота, диарея, диарея с кровью, рвота, отсутствие аппетита, нарушение вкуса, метеоризм, отрыжка, сухость во рту, изъязвление слизистой оболочки полости рта, вздутие живота, расстройства стула, хейлит, гингивит, илеит, колит, запор, дисфагия, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз слизистой оболочки полости рта, панкреатит, периодонтальные абсцессы, тенезмы, жажда.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холангит, гепатит, гепатомегалия, поражение печени, печёночная недостаточность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперлипидемия/гиперхолестеринемия, снижение массы тела, дегидратация, отеки, авитаминоз, кахексия, глюкозурия, подагра, перераспределение/накопление подкожного жира.

Нарушения со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, миозит, острый некроз скелетных мышц, артралгия, артроз, боль в спине, нарушение функции суставов, мышечные спазмы (судороги), мышечная слабость, боль в области шеи, ригидность мышц шеи, судорожные подергивания (тик).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, полиурия, никтурия, гематурия, камни в почках, боль в области почек, пиелонефрит, уретрит, учащение мочеиспускания, задержка мочи, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, потливость, макулопапулезная сыпь, акне, контактный дерматит, сухость кожи, экзема, фолликулит, контагиозный моллюск, отёк лица, периферические отёки, фотосенсибилизация, псориаз, себорея, везикулобуллезная сыпь.

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции (крапивница, кожная сыпь, ангионевротический отёк);

анафилаксия, многоформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль, озноб, гриппоподобный синдром, недомогание, лихорадка, нарушение походки, боль за грудиной, гипотермия.

Прочие: меноррагия, импотенция, снижение либидо, боль в области лица, икота.

Лабораторные данные: повышение/понижение содержания глюкозы, натрия, калия, хлоридов, общего кальция, магния, числа лейкоцитов, числа нейтрофилов;

повышение креатинина, неорганического фосфора, мочевой кислоты, общего билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), триглицеридов, гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ), амилазы, креатининфосфокиназы (КФК), числа эозинофилов, протромбинового времени, частичного активированного тромбопластинового времени;

уменьшение содержания гемоглобина, гематокрита, альбумина, числа тромбоцитов.

Передозировка

Случаи острой передозировки ограничены.

Симптомы: у пациента, принимавшего ритонавир в дозе 1500 мг в сутки в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. Описан случай развития почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.

Лечение: поддерживающие мероприятия, наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента;

промывание желудка через зонд и введение активированного угля. Специфического антидота нет. Эффективность применения диализа для удаления большого количества препарата маловероятна.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Действие других препаратов на фармакокинетику ритонавира

Препараты, увеличивающие активность CYP3A, такие как фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и Сmах ритонавира, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но не оказывает влияния на его Сmах.

Курение табака приводит к уменьшению AUC ритонавира на 18 %.

Действие ритонавира на фармакокинетику других препаратов

Ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A цитохрома P450, вследствие чего при одновременном приёме ритонавира с препаратами, метаболизирующимися преимущественно с участием изофермента CYP3A, возможно повышение их концентрации в плазме (более, чем в 3 раза). Применение ритонавира с препаратами, повышение концентрации которых в плазме может привести к потенциально тяжёлым и/или угрожающим жизни состояниям противопоказано. Применение ритонавира с другими субстратами изофермента CYP3A может потребовать коррекции дозы и тщательного наблюдения за пациентами. В меньшей степени ритонавир ингибирует изофермент CYP2D6. При одновременном приёме ритонавира и субстратов изофермента CYP2D6 возможно повышение концентрации последних в плазме (в 2 раза), что может потребовать коррекции их дозы в сторону уменьшения. Ритонавир, вероятно, является индуктором изоферментов CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6, а также ряда других ферментов, включая глюкуронозилтрансферазу, что может потребовать увеличения дозы препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при совместном приёме.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем при одновременном применении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном или флуоксетином.

Алпразолам: статистически значимо понижается Сmах алпразолама (16 %) и его седативный эффект при одновременном приёме с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

Ампренавир: концентрация повышается.

Бозентан: одновременный приём ритонавира и бозентана приводит к значительному повышению уровня бозентана. У пациентов, которые получали ритонавир в течение, по меньшей мере, 10 дней, начальная доза бозентана составляет 62,5 мг один раз в день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости. У пациентов, которые получают бозентан, необходимо прекратить его прием, по меньшей мере, за 36 часов до начала приёма ритонавира. Через 10 дней после начала приёма ритонавира, возможно возобновление приёма бозентана в начальной дозе 62,5 мг один раз в день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости.

Буспирон: в первую очередь метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона на фоне его приёма с ритонавиром.

Варфарин: концентрация варфарина может меняться при его применении вместе с ритонавиром — рекомендуется контролировать показатели свёртываемости крови.

Винбластин, винкристин: при одновременном применении с ритонавиром повышаются сывороточные концентрации данных препаратов, что потенцирует увеличение ассоциируемых с ними побочных реакций.

Вориконазол: одновременное применение ритонавира по 400 мг каждые 12 часов уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82 %, что резко снижает его эффективность, поэтому совместное применение этих препаратов не рекомендуется.

Делавирдин: ингибитор изофермента СУРЗА4-метаболизируемых препаратов.

Увеличивает равновесные Сmах и AUC ритонавира на 50 % и 75%, соответственно, вследствие чего требуется снижение доз ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Дезипрамин: ритонавир увеличивает на 145 % AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Диданозин: ритонавир понижает равновесные Сmах и AUC диданозина на 16 % и 13%, соответственно. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее чем 2,5 часа.

Дигоксин: одновременный приём ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. При одновременном применении дигоксина и ритонавира следует соблюдать осторожность, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum): не следует принимать в сочетании с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции изофермента CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Зидовудин: ритонавир снижал Сmах и AUC зидовудина примерно на 27 % и 25%, соответственно. Изменения дозы зидовудина при применении его с ритонавиром не требуется.

Индинавир: ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием изофермента CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме.

Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 мг два раза в сутки. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля их состояния.

Кетоконазол: применение ритонавира в сочетании с кетоконазолом (200 мг/сутки) выражалось в заметном подъёме уровней кетоконазола в плазме: средняя AUC0-24 увеличивалась на 244 % и Сmах — на 55 %. Средний период полувыведения кетоконазола увеличивался с 2,7 до 13,2 часов. Средние значения AUC0-24 и Сmах ритонавира увеличивались на 18 % и 10%, соответственно. Дозы ритонавира не нуждаются в коррекции при одновременном приёме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола 200 мг/сутки и выше не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Кларитромицин: метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего Cmaxкларитромицина увеличивается на 31 %, Cmin — на 182 %, AUC — на 77 %. Практически полностью ингибируется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина).

Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует предусмотреть следующую коррекцию дозы: при клиренсе креатинина (КК) от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50 %, при КК<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75 %. Дозы кларитромицина > 1 г/суткй не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Метадон: применение ритонавира в сочетании с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона при применении его в сочетании с ритонавиром.

Нелфинавир: взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, вероятно, происходит как с ингибированием, так и с индукцией цитохрома P450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира) концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Контрацептивные препараты для приёма внутрь или в форме пластыря: применение ритонавира в сочетании с комбинированными формами этинилэстрадиола для приёма внутрь выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32 %, а его Сmах — на 40 %. Следует использовать контрацептивные препараты с более высокой концентрацией этинилэстрадиола или использовать альтернативные методы контрацепции.

Рифабутин: применение в сочетании с ритонавиром приводит к многократному (от 4 до 35 раз) увеличению AUC и Сmах рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина, что имеет клинические последствия. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, по крайней мере, на 3/4 от обычной суточной дозы 300 мг (то есть 150 мг через день или 3 раза в неделю). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Саквинавир: данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что его применение в сочетании с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах более 400 мг два раза в сутки каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжёлой гепатотоксичности при использовании этих трёх препаратов одновременно.

Салметерол: при одновременном приёме салметерола с ритонавиром отмечается повышение концентрации салметерола. Совместное назначение ритонавира с салметеролом не рекомендуется вследствие повышения риска побочных эффектов салметерола, включая удлинение интервала QT, сердцебиение и тахикардию.

Средства для лечения эректильной дисфункции

Силденафил: рекомендуется с осторожностью использовать силденафил у пациентов, принимающих ритонавир. Приём силденафила в сочетании с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC силденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с силденафилом, таких как снижение артериального давления, обморок, нарушения зрения, длительная эрекция.

Тадалафил: следует использовать тадалафил с осторожностью в уменьшенных дозах — не более 10 мг каждые 72 часа с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил: следует использовать варденафил с осторожностью в уменьшенных дозах — не более 2,5 мг каждые 72 часа с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Комбинация сульфаметоксазола/триметоприма: применение ритонавира в сочетании с сульфаметоксазолом/триметопримом вызывало 20 % снижение AUC сульфаметоксазола и 20 % увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозы сульфаметоксазола/ триметоприма при применении в сочетании с ритонавиром обычно не требуется.

Теофиллин: может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в сочетании с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43 %.

Тразодон: одновременно применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрации тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, снижение артериального давления, обморок. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении тразодона и ритонавира, может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Флутиказона пропионат: прием ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

Фузидовая кислота: предполагается, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира, как ингибитора протеазы в плазме.

Эфавиренз: равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21 %. Наблюдалось связанное с этим 17 % увеличение AUC ритонавира.

Влияние ритонавира на фармакокинетику других препаратов при одновременном применении

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (более чем в 3 раза) следующих препаратов: алфетанил, амлодипин, амиодарон, ампренавир, атазанавир, аторвастатин, бромокриптин, буспирон, варденафил, верапамил, дарунавир, дексаметазон, дилтиазем, индинавир, исрадипин, итраконазол, карбамазепин, кетоконазол, лидокаин, ловастатин, лоратадин, миконазол, нефазодон, никардипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, нифедипин, рифабутин, саквинавир, сертралин, силденафил, симвастатин, сиролимус, тадалафил, такролимус, тамоксифен, типранавир, фелодипин, фентанил, флутиказон, фузидовая кислота, хинин, циклоспорин, эверолимус, эритромицин.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (в 1,5-3 раза) препаратов: амитриптилин, бупропион, венлафаксин, винбластин, винкристин, галоперидол, гидрокодон, дезипрамин, дексфенфлурамин, диазепам, дизопирамид, дронабинол, золпидем, имипрамин, кларитромицин, кломипрамин, клоназепам, дикалия клоразепат, мапротилин, мексилетин, метамфетамин, метопролол, нортриптилин, оксикодон, ондансетрон, паклитаксел, пароксетин, пенбутолол, перфеназин, пиндолол, преднизолон, декстропропоксифен, рисперидон, тиоридазин, тразодон, трамадол, тримипрамин, флуоксетин, флуразепам, хлорпромазин, эстазолам, этопозид, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимеприд, глипизид, диклофенак, ибупрофен, индометацин, ифосфамид, лансопразол, лозартан, омепразол, пироксикам, прогуанил, пропранолол, толбутамид, флурбипрофен, циклофосфамид.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, вальпроат семинатрия, дифеноксилат, кетопрофен, кеторолак, клозапин, клофибрат, кодеин, ламотриджин, лоперамид, лоразепам, петидин, метадон, метоклопрамид, морфин, напроксен, оксазепам, пропофол, темазепам, теофиллин, фенитоин, этинилэстрадиол.

Особые указания

В период лечения ритонавиром, помимо специфических иммунологических и вирусологических анализов, необходимо регулярно проводить клинический и биохимический анализы крови. Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, холестерина, АЛТ, ACT, ГГТП, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

У пациентов с гемофилией типа А или В возможно увеличение вероятности кровотечения (включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза);

после специфического лечения терапия ритонавиром может быть продолжена под постоянным контролем показателей крови.

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи («горб буйвола»), уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением грудных желёз и «кушингоидной» внешностью.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к изменению липопротеидов крови (значительному увеличению триглицеридов и общего холестерина). Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него. В случае нарушения этих показателей должна быть назначена соответствующая терапия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию (АРВТ), включающую ритонавир, был описан синдром восстановления иммунной системы. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (в том числе вызванные Mycobacterium Avium, цитомегаловирусом, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, туберкулёз), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

У пациентов, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, наблюдаются реакции со стороны печени: 5-кратное повышение «печеночных» трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением «печеночных» ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причём в нескольких случаях с летальным исходом. Последний, как правило, наблюдался у пациентов, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИДа.

У пациентов, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит, в ряде случаев с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИДа риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. При наличии характерных клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или изменении лабораторных показателей (повышенные уровни липазы или амилазы в сыворотке), пациента следует обследовать и, в случае подтверждения наличия панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

При приёме ритонавира у некоторых пациентов наблюдалось удлинение интервала PQ (PR). Описаны случаи развития атриовентрикулярной блокады I, II, III степени. Следует соблюдать осторожность при назначении ритонавира пациентам с нарушениями сердечной проводимости. Риск развития нарушения проводимости может быть повышен у пациентов с органическими заболеваниями сердца, включая ишемическую болезнь сердца, кардиомиопатию, и при одновременном применении ритонавира и препаратов, удлиняющих интервал PQ (включая блокаторы «медленных» кальциевых каналов, бета-блокаторы, дигоксин и атазанавир), особенно в случае, если они метаболизируются с помощью изофермента CYP3A. Необходим тщательный контроль состояния таких пациентов.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, усугублении течения сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приёма внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира с некоторыми ингаляционными или интраназальными глюкокортикостероидными препаратами. Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном применении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными глюкокортикостероидами, которые метаболизируются сходно с флутиказоном (такими как будесонид) не может быть исключено (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы симвастатина и ловастатина сильно зависит от изофермента CYP3A, в связи с этим совместное назначение ритонавира с симвастатином и ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозы при одновременном применении аторвастатина и розувастатина, которые метаболизируются изоферментом CYP3A в меньшей степени.

Антагонист альфа1-адренорецепторов алфузозин не рекомендуется назначать одновременно с ритонавиром из-за возможного значительного увеличения воздействия алфузозина.

Имеются сообщения о развитии токсического гепатита и печёночной декомпенсации с летальными исходами при одновременном приёме типранавира и ритонавира в дозе 200 мг. При одновременном применении этих препаратов следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов с хроническим гепатитом В или С.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме некоторых седативных препаратов (дикалия клоразепата, диазепама, эстазолама, флуразепама, мидазолама и триазолама), поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты препарата (сонливость, головокружение), рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 60 таблеток в банке полимерной, запечатанной алюминиевой фольгой, с навинчивающейся крышкой.

6 контурных ячейковых упаковок или банка полимерная вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Хранение

В сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

МАКИЗ-ФАРМА, ЗАО,

Российская Федерация

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата РИТОНАВИР (ТАБЛЕТКИ)