РИТОНАВИР-ТЛ - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление по степени убывания в ряду CYP3A4 > CYP2D6. Одновременное применение ритонавира и лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются с помощью изофермента цитохрома CYP3A, может привести к увеличению концентрации другого лекарственного препарата в плазме крови, что может увеличить или продлить его терапевтические и нежелательные эффекты. Для некоторых лекарственных препаратов (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира в отношении изофермента цитохрома CYP3A4 может уменьшаться с течением времени.

Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может ингибировать этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира (при одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ или без таковых) в отношении активности Р-гликопротеина может уменьшаться с течением времени (например, для дигоксина и фексофенадина — см. таблицу "Влияние ритонавира на одновременно применяемые лекарственные препараты, не являющиеся антиретровирусными препаратами" ниже).

Ритонавир может индуцировать глюкуронирование и окисление под действием изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым увеличивая биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими путями, и может привести к снижению системной экспозиции таких лекарственных препаратов, что может устранять или укорачивать их терапевтический эффект.

Важная информация о взаимодействиях лекарственного препарата при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя также содержится в инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Лекарственные препараты, которые влияют на концентрацию ритонавира

Концентрация ритонавира в сыворотке крови может уменьшаться при одновременном применении растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это связано с индукцией зверобоем ферментов, метаболизирующих ритонавир. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, не должны использоваться в комбинации с ритонавиром. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, следует прекратить его приём и, если возможно, проверить уровень вирусной нагрузки. Концентрация ритонавира может увеличиваться после прекращения приёма зверобоя продырявленного. Может потребоваться коррекция дозы ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после прекращения приёма зверобоя продырявленного. Концентрация ритонавира в сыворотке крови может изменяться под действием одновременно применяемых лекарственных препаратов (например, делавирдина, эфавиренза, фенитоина и рифампицина). Эти взаимодействия отмечены в таблицах взаимодействия лекарственных препаратов ниже.

Лекарственные препараты, концентрации которых изменяются под действием ритонавира

Взаимодействие между ритонавиром и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы ВИЧ, и другими лекарственными препаратами, не являющимися антиретровирусными препаратами, перечислены в таблицах ниже. Взаимодействия лекарственных препаратов — ритонавир с ингибиторами протеазы ВИЧ Одновременно применяемый лекарственный препарат Доза одновременно применяемого лекарственного препарата (мг) Доза ритонавира (мг) Оцениваемый лекарственный препарат AUC Cmin Ампренавир 600 каждые 12 ч 100 каждые 12 ч Ампренавир2 ↑64 % ↑ 5 раз Ритонавир увеличивает концентрацию ампренавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность назначения 600 мг ампренавира 2 раза в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки Атазанавир 300 каждые 24 ч 100 каждые 24 ч Атазанавир ↑ 86 % ↑ 11 раз Атазанавир1 ↑ 2 раза ↑ 3-7 раз Ритонавир увеличивает концентрацию атазанавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность назначения 300 мг атазанавира 1 раз в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз в сутки у ранее получавших лечение пациентов. Совместный приём атазанавира с ритонавиром в дозах, превышающих 100 мг 1 раз в день, не изучался. Применение более высоких доз ритонавира может влиять на профиль безопасности атазанавира (кардиологические эффекты, гипербилирубинемия), поэтому одновременное применение не рекомендуется. Только в случае совместного применения атазанавира, ритонавира и эфавиренза следует рассматривать необходимость увеличения дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в день. В данном случае необходимо проводить тщательный клинический мониторинг

Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению атазанавира Дарунавир 600 однократно 100 каждые 12 ч Дарунавир ↑ 14 раз Ритонавир увеличивает концентрацию дарунавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Дарунавир необходимо назначать вместе с ритонавиром, чтобы обеспечить его терапевтический эффект. Ритонавир в дозах выше, чем 100 мг 2 раза в сутки, не изучался при одновременном применении с дарунавиром.

Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению дарунавира. Фосампренавир 700 каждые 12 ч 100 каждые 12 ч Ампренавир ↑ 2,4 раза ↑ 11 раз Ритонавир увеличивает концентрацию ампренавира (образующегося из фосампренавира) в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Фосампренавир необходимо назначать вместе с ритонавиром, чтобы обеспечить его терапевтический эффект. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность назначения фосампренавира в дозе 700 мг 2 раза в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Ритонавир в дозах выше, чем 100 мг 2 раза в сутки, не изучался при одновременном применении с фосампренавиром. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению фосампренавира Индинавир 800 каждые 12 ч 100 каждые 12 ч Индинавир3 ↑ 178 % Н/О Ритонавир ↑ 72 % Н/О 400 каждые 12 ч 400 каждые 12 ч Индинавир3 ↔ ↑ 4 раза Ритонавир ↔ ↔ Ритонавир увеличивает концентрацию индинавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Соответствующие дозы для этой комбинации в отношении эффективности и безопасности не установлены. Минимальное преимущество опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается при дозах выше 100 мг 2 раза в сутки. В случаях одновременного применения ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) и индинавира (800 мг 2 раза в сутки) следует соблюдать осторожность, так как может повышаться риск нефролитиаза Нелфинавир 1250 каждые 12 ч 100 каждые 12 ч Нелфинавир ↑ от 20 до 39 % Н/О 750 однократно 500 каждые 12 ч Нелфинавир ↑ 152 % Н/О Ритонавир ↔ ↔ Ритонавир увеличивает концентрацию нелфинавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Соответствующие дозы для этой комбинации в отношении эффективности и безопасности не установлены

Минимальное преимущество опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается при дозах выше 100 мг 2 раза в сутки Саквинавир 1000 каждые 12 ч 100 каждые 12 ч Саквинавир4 ↑ 15 раз ↑ 5 раз Ритонавир ↔ ↔ 400 каждые 12 ч 400 каждые 12 ч Саквинавир4 ↑ 17 раз Н/О Ритонавир ↔ ↔ Ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Саквинавир следует назначать только в комбинации с ритонавиром. При назначении ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с саквинавиром в дозе 1000 мг 2 раза в сутки системная экспозиция саквинавира в течение 24 ч аналогична или превышает системную экспозицию саквинавира при назначении в дозе 1200 мг 3 раза в сутки без ритонавира

В клиническом исследовании, изучавшем взаимодействие рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки и саквинавира в дозе 1000 мг с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев, была отмечена тяжёлая печёночно-клеточная токсичность с повышением активности трансаминаз до >20 раз выше верхней границы нормы после 1-5 дней одновременного применения этих препаратов. Вследствие риска тяжёлой гепатотоксичности саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином

Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению саквинавира Типранавир 500 каждые 12 ч 200 каждые 12 ч Типранавир ↑ 11 раз ↑ 29 раз Ритонавир ↓ 40 % Н/О Ритонавир увеличивает концентрацию типранавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Типранавир необходимо назначать вместе с низкими дозами ритонавира, чтобы обеспечить его терапевтический эффект. Дозы ритонавира менее 200 мг 2 раза в сутки не следует использовать вместе с типранавиром, так как это может ухудшить эффективность комбинации. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению типранавира Н/О — не определено.

1 На основании перекрёстного сравнения с 400 мг атазанавира 1 раз в сутки в виде монотерапии.

2 На основании перекрёстного сравнения с 1200 мг ампренавира 2 раза в сутки в виде монотерапии,

3 На основании перекрёстного сравнения с 800 мг индинавира 3 раза в сутки в виде монотерапии.

4 На основании перекрёстного сравнения с 600 мг саквинавира 3 раза в сутки в виде монотерапии. Взаимодействия лекарственных препаратов — ритонавир с другими антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы ВИЧ Одновременно применяемый лекарственный препарат Доза одновременно применяемого лекарственного препарата (мг) Доза ритонавира (мг) Оцениваемый лекарственный препарат AUC Cmin Диданозин 200 каждые 12 ч 600 каждые 12 ч через 2 ч после приёма диданозина Диданозин ↓ 13 % ↔ В связи с тем, что ритонавир рекомендуется принимать вместе с пищей, а диданозин следует принимать на пустой желудок, приём этих препаратов должен быть разделён на 2,5 ч. Изменений дозы не требуется Делавирдин 400 каждые 8 ч 600 каждые 12 ч Делавирдин1 ↔ ↔ Ритонавир ↑ 50 % ↑ 75 % На основании сравнения с ретроспективными данными можно говорить, что фармакокинетика делавирдина, по-видимому, не будет изменяться под влиянием ритонавира. Может потребоваться снижение дозы ритонавира при его использовании в комбинации с делавирдином Эфавиренз 600 каждые 24 ч 500 каждые 12 ч Эфавиренз ↑ 21 % Ритонавир ↑ 17 % Наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций (например, головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений от нормы результатов лабораторных исследований (повышение активности печёночных ферментов), когда эфавиренз применяли одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата Маравирок 100 каждые 12 ч 100 каждые 12 ч Маравирок ↑ 161 % ↑ 28 % Ритонавир увеличивает концентрацию маравирока в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Маравирок можно назначать вместе с ритонавиром с целью увеличения экспозиции маравирока. Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с инструкцией по применению маравирока Невирапин 200 каждые 12 ч 600 каждые 12 ч Невирапин ↔ ↔ Ритонавир ↔ ↔ Одновременное применение ритонавира с невирапином не приводит к клинически значимым изменениям в фармакокинетике невирапина или ритонавира Ралтегравир 400 однократно 100 каждые 12 ч Ралтегравир ↑ 16 % ↓ 1 % Одновременное применение ритонавира и ралтегравира приводит к небольшому снижению концентрации ралтегравира Зидовудин 200 каждые 8 ч 300 каждые 6 ч Зидовудин ↓ 25 % Н/О Ритонавир может индуцировать глюкуронирование зидовудина, что приводит к незначительному снижению концентрации зидовудина. Изменения дозы не требуется Н/О — не определено.

1 На основании сравнения параллельных групп. Влияние ритонавира на одновременно применяемые лекарственные препараты, не являющиеся антиретровирусными препаратами Одновременно применяемые лекарственные препараты Доза одновременно применяемых лекарственных препаратов (мг) Доза ритонавира (мг) Влияние на AUC одновременно применяемых лекарственных препаратов Влияние на Cmax одновременно применяемых лекарственных препаратов Антагонист альфа1-адренорецепторов Алфузозин Одновременное применение ритонавира может привести к увеличению концентрации

алфузозина в плазме крови и поэтому противопоказано Производные амфетаминов Амфетамин При применении в качестве антиретровирусного препарата ритонавир, вероятно, ингибирует изофермент цитохрома CYP2D6, и в результате ожидается увеличение концентрации амфетамина и его производных. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и нежелательных эффектов, когда эти лекарственные препараты назначаются одновременно с антиретровирусными дозами ритонавира Анальгетики Бупренорфин 16 каждые 24 ч 100 каждые 12 ч ↑ 57 % ↑ 77 % Норбупренорфин ↑ 33 % ↑ 108 % Глюкуронидные метаболиты ↔ ↔ Увеличение концентрации бупренорфина и его активного метаболита в плазме крови не приводило к клинически значимым фармакодинамическим изменениям в популяции пациентов с толерантностью к опиоидам, поэтому коррекция дозы бупренорфина или ритонавира при одновременном назначении этих препаратов может не потребоваться. Если ритонавир используется в комбинации с другим ингибитором протеазы ВИЧ и бупренорфином, следует ознакомиться с инструкцией по применению препарата для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ с целью получения информации о дозировке Петидин, пироксикам, пропоксифен Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации петидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови и поэтому противопоказано Фентанил Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания) Метадон1 5 однократно 500 каждые 12 ч ↓ 36 % ↓ 38 % Может потребоваться увеличение дозы метадона при одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя вследствие индукции глюкуронирования. Вопрос о коррекции дозы следует рассматривать па основании клинической реакции пациента на терапию метадоном Морфин Концентрация морфина может снижаться вследствие индукции глюкуронирования под влиянием одновременного назначения ритонавира при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя Антиаритмические препараты Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации амиодарона. бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и хинидина в плазме крови и поэтому противопоказано Дигоксин 0,5 однократно внутривенно 300 каждые 12 ч, 3 дня ↑ 86 % Н/О 0,4 однократно внутрь 200 каждые 12 ч, 13 дней ↑ 22 % ↔ Это взаимодействие может быть связано с модификацией опосредованного Р- гликопротеином эффлюксного транспорта дигоксина под влиянием ритонавира при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. Увеличение концентрации дигоксина. наблюдающееся у пациентов, получающих ритонавир, может уменьшаться с течением времени по мере развития индукции Противоастматические препараты Теофиллин1 3 мг/кг каждые 8 ч 500 каждые 12 ч ↓ 43 % ↓ 32 % Может потребоваться увеличение дозы геофиллина при одновременном назначении с ритонавиром вследствие индукции изофермента цитохрома CYP1А2 Противоопухолевые препараты Афатиниб 20 однократно 200 каждые 12 ч (за 1 ч до приёма афатиниба) ↑ 48 % ↑ 39 % 40 однократно 200 каждые 12 ч (одновременно с приёмом афатиниба) ↑ 19 % ↑ 4 % 40 однократно 200 каждые 12 ч (через 6 ч после приёма афатиниба) ↑ 11 % ↑ 5 % Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина ритонавиром. Увеличение AUC и Cmax зависит от времени приёма ритонавира. Следует соблюдать осторожность при применении афатиниба с ритонавиром (см. инструкцию по применению афатиниба). Необходимо проводить мониторинг побочных реакций, связанных с афатинибом Серитиниб Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования изофермента цитохрома CYP3A и Р-гликопротеина ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при совместном применении серитиниба и ритонавира. Необходимо проводить мониторинг побочных реакций, связанных с серитинибом Дазатиниб, нилотиниб, винкристин. винбластин Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться при одновременном назначении с ритонавиром, что приводит к возможному повышению частоты нежелательных реакций Антикоагулянты Ривароксабан 10 однократно 600 каждые 12 ч ↑ 153 % ↑ 55 % Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A и Р-гликопротеина приводит к увеличению концентрации ривароксабана в плазме крови и его фармакодинамических эффектов, что может привести к увеличению риска кровотечения. Таким образом, применение ритонавира у пациентов, получающих ривароксабан, не рекомендуется Ворапаксар Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования изофермента цитохрома CYP3A и Р-гликопротеина ритонавиром. Совместное применение ворапаксара и ритонавира не рекомендовано (см. инструкцию по применению ворапаксара) Варфарин 5 однократно 400 каждые 12 ч S-Варфарин ↑ 9 % ↓ 9 % R-Варфарин ↓ 33 % ↔ Индукция изоферментов цитохрома CYP1А2 и CYP2C9 приводит к увеличению концентрации R-варфарина. в то время как влияния на фармакокинетику S-варфарина при одновременном назначении с ритонавиром практически не отмечается. Снижение концентрации R-варфарина может привести к уменьшению степени антикоагуляции, поэтому рекомендуется контролировать антикоагулянтные параметры, если варфарин назначается одновременно с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя Противосудорожные препараты Карбамазепин Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4 при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата и в результате ожидается увеличение концентрации карбамазепина в плазме крови. При одновременном применении ритонавира и карбамазепина необходимо внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты Дивальпроекс, ламотриджин, фенитоин Ритонавир индуцирует окисление под действием изофермента цитохрома CYP2C9 и глюкуронирование при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата, и в результате ожидается уменьшение концентрации противосудорожных препаратов в плазме крови. При одновременном применении ритонавира с этими препаратами рекомендуется внимательно контролировать их концентрацию в сыворотке крови или терапевтические эффекты. Фенитоин может снижать концентрацию ритонавира в сыворотке крови Антидепрессанты Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин Ритонавир может ингибировать изофермент цитохрома CYP2D6 при применении в качестве антиретровирусного препарата, и в результате ожидается увеличение концентрации имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина или сертралина. При одновременном применении антиретровирусных доз ритонавира с этими препаратами рекомендуется внимательно контролировать их терапевтические и нежелательные эффекты Дезипрамин 100, однократный приём внутрь 500 каждые 12 ч ↑ 145 % ↑ 22 % AUC и Сmax 2-гидроксиметаболита снижались на 15 и 67 %, соответственно. Рекомендуется снижение дозы дезипрамина при одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата Тразодон 50 однократно 200 каждые 12 ч ↑ 2,4 раза ↑ 34 % Отмечалось увеличение частоты связанных с тразодоном нежелательных реакций при его одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. Если тразодон назначается одновременно с ритонавиром, эту комбинацию следует применять с осторожностью, назначая вначале наименьшую эффективную дозу тразодона и контролируя терапевтическую эффективность и переносимость Лекарственные препараты для лечения подагры Колхицин Ожидается увеличение концентрации колхицина при его одновременном назначении с ритонавиром

Были зарегистрированы жизнеугрожающие и смертельные случаи при одновременном применении колхицина и ритонавира (ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4 и Р- гликопротеина) у пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью. Совместное применение колхицина и ритонавира противопоказано. Для получения более подробной информации см. инструкцию по применению колхицина Антигистаминные препараты Астемизол, терфенадин Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови и поэтому противопоказано Фексофенадин Ритонавир может изменять опосредованный Р-гликопротеином эффлюксный транспорт фексофенадина при применении в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя, что приводит к увеличению концентрации фексофенадина. Увеличение концентрации фексофенадина может уменьшаться с течением времени по мере развития индукции Лоратадин Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP3A при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата, и в результате ожидается увеличение концентрации лоратадина в плазме крови. При одновременном применении ритонавира и лоратадина необходимо внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты Антимикробные препараты Фузидовая кислота Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации фузидовой кислоты и ритонавира в плазме крови и поэтому противопоказано Рифабутин1 150 в сутки 500 каждые 12 ч ↑ 4 раза ↑ 2,5 раза Метаболит 25-О-дезацетилрифабутин ↑ 38 раз ↑ 16 раз Вследствие выраженного увеличения AUC рифабутина одновременное применение рифабутина с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата противопоказано. Может быть показано снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю для некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ при одновременном назначении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя. Следует ознакомиться с соответствующей инструкцией по применению для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ. Следует ознакомиться с официальным руководством по лечению туберкулёза у ВИЧ-инфицированных пациентов Рифампицин Несмотря на то что рифампицин может индуцировать метаболизм ритонавира ограниченные данные указывают на то, что при одновременном применении высоких доз ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) с рифампицином дополнительный индуцирующий эффект рифампицина (помимо собственного эффекта ритонавира) невелик и может не оказывать клинически значимого влияния на концентрацию ритонавира при терапии высокими дозами ритонавира. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестно Вориконазол 200 каждые 12 ч 400 каждые 12 ч ↓ 82 % ↓ 66 % 200 каждые 12 ч 100 каждые 12 ч ↓39 % ↓ 24 % Одновременное использование ритонавира в качестве антиретровирусного препарата и вориконазола противопоказано из-за уменьшения концентрации вориконазола. Одновременного применения вориконазола и ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя следует избегать, кроме случаев, когда оценка пользы/риска для пациента оправдывает применение вориконазола Атовахон Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата индуцирует глюкуронирование, и в результате ожидается уменьшение концентрации атовахона в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать концентрацию атовахона в сыворотке крови или его терапевтические эффекты при одновременном назначении с ритонавиром Бедаквилин Исследования взаимодействия с ритонавиром в отдельности не проводилось. В исследовании взаимодействия одной дозы бедаквилина и лопинавира/ритонавира при многократном применении AUC бедаквилина увеличивалась на 22 %. Это увеличение, вероятно, связано с действием ритонавира, и может наблюдаться более выраженный эффект при их длительном одновременном применении. Вследствие риска развития связанных с бедаквилином нежелательных явлений одновременного применения следует избегать. Если польза перевешивает риск, одновременно назначать бедаквилин с ритонавиром необходимо с осторожностью. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограммы и контроль активности трансаминаз (см. инструкцию по применению бедаквилина) Кларитромицин 500 каждые 12 ч 200 каждые 8 ч ↑ 77 % ↑ 31 % 14-ОН-метаболит кларитромицина ↓ 100 % ↓ 99 % Вследствие большого терапевтического диапазона кларитромицина нет необходимости в снижении его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Кларитромицин в дозах более 1 г в сутки не следует одновременно назначать с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. Для пациентов с почечной недостаточностью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: при клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50 %, при клиренсе креатинина <30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75 % Деламанид Исследований взаимодействия с ритонавиром в отдельности не проводилось. В исследовании взаимодействия на здоровых добровольцах, в котором применялся деламанид в дозе 100 мг 2 раза в сутки и лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней, наблюдалось увеличение экспозиции метаболита деламанида DM-6705 на 30 %. Вследствие риска удлинения интервала QTc, связанного с метаболитом DM-6705, если одновременное применение деламанида и ритонавира признано необходимым, рекомендуется проводить очень частый мониторинг электрокардиограммы на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. инструкцию по применению деламанида) Эритромицин, итраконазол Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации эритромицина и итраконазола в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты эритромицина и итраконазола при их одновременном назначении с ритонавиром Кетоконазол 200 в сутки 500 каждые 12 ч ↑ 3,4 раза ↑ 55 % Ритонавир ингибирует изофермент цитохром-СУРЗА-опосредованный метаболизм кетоконазола. Вследствие повышения частоты желудочно-кишечных или печёночных нежелательных реакций следует рассмотреть необходимость снижения дозы кетоконазола при его одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя Сульфаметоксазол/триметоприм2 800/160 однократно 500 каждые 12 ч ↓ 20 %/↑ 20 % ↔ Коррекции дозы сульфаметоксазола/триметоприма во время одновременной терапии с ритонавиром обычно не требуется Антипсихотические препараты/нейролептики Клозапин, пимозид Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации клозапина или пимозида в плазме крови и поэтому противопоказано Галоперидол, рисперидон, тиоридазин Ритонавир может ингибировать изофермент цитохрома CYP2D6 при применении в качестве антиретровирусного препарата, и в результате ожидается повышение концентраций галоперидола. рисперидона и тиоридазина. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда эти лекарственные препараты назначаются одновременно с антиретровирусными дозами ритонавира Кветиапин Ожидается, что вследствие ингибирования изофермента цитохрома CYP3A ритонавиром будет возрастать концентрация кветиапина. Одновременное назначение ритонавира и кветиапина противопоказано, так как это может привести к усилению проявлений токсичности, связанной с применением кветиапина β2-адреномиметик (длительного действия) Салметерол Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается выраженное повышение концентрации салметерола в плазме крови. Одновременное применение ритонавира и салметерола не рекомендуется Блокаторы "медленных" кальциевых каналов Амлодипин, дилтиазем, нифедипин Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации блокаторов кальциевых каналов в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда данные лекарственные препараты назначаются одновременно с ритонавиром Антагонисты эндотелина Бозентан Одновременное применение бозентана и ритонавира может увеличивать Сmax в равновесном состоянии и AUC бозентана Риоцигуат Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования изофермента цитохрома CYP3A и Р-гликопротеина ритонавиром. Совместное применение риоцигуата и ритонавира не рекомендовано (см. инструкцию по применению риоцигуата) Производные алкалоидов спорыньи Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновим Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации производных алкалоидов спорыньи в плазме крови и поэтому противопоказано Препараты, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта Цизаприд Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации цизаприда в плазме крови и поэтому противопоказано Ингибитор протеазы вируса гепатита С Симепревир 200 1 раз в сутки 100 каждые 12 ч ↑ 7,2 раза ↑ 4,7 раза Ритонавир увеличивает концентрацию симепревира в плазме крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с симепревиром Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин Ожидается, что концентрации в плазме крови тех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом цитохрома CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин, при одновременном назначении с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя будут заметно повышаться. В связи с тем, что повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут увеличивать риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных препаратов с ритонавиром противопоказана. Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A. Несмотря на то что элиминация розувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A, описано повышение экспозиции розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм этого взаимодействия неясен, но может быть результатом ингибирования переносчика. При одновременном назначении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина или розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A4, и их взаимодействия с ритонавиром не ожидается. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин Гормональные контрацептивы Этинилэстрадиол 50 мкг однократно 500 каждые 12 ч ↓ 40 % ↓ 32 % Вследствие снижения концентрации этинилэстрадиола следует использовать барьерные или иные средства контрацепции, кроме гормональных препаратов, при одновременном использовании эстрогенсодержащих контрацептивов и ритонавира в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. Ритонавир может изменять профиль маточных кровотечений и снижать эффективность эстрадиолсодержащих контрацептивов Иммунодепрессанты Циклоспорин, такролимус, эверолимус Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации циклоспорина, такролимуса или эверолимуса в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда эти лекарственные препараты назначаются одновременно с ритонавиром Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) Аванафил 50 однократно 600 каждые 12 ч ↑13 раз ↑2,4 раза Одновременное использование аванафила с ритонавиром противопоказано Силденафил 100 однократно 500 каждые 12 ч ↑ 11 раз ↑ 4 раза Одновременно назначать силденафил для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя следует с осторожностью;

доза силденафила не должна превышать 25 мг каждые 48 ч. Одновременное использование силденафила для лечения лёгочной артериальной гипертензии с ритонавиром противопоказано Тадалафил 20 однократно 200 каждые 12ч ↑ 24 % ↔ Одновременно назначать тадалафил для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя следует с осторожностью и в сниженных дозах (не более 10 мг тадалафила каждые 72 ч) и чаще контролировать нежелательные реакции. Если тадалафил используется для лечения лёгочной артериальной гипертензии одновременно с ритонавиром, следует ознакомиться с инструкцией по применению тадалафила Варденафил 5 однократно 600 каждые 12 ч ↑ 49 раз ↑ 13 раз Одновременное применение варденафила с ритонавиром противопоказано Седативные/снотворные препараты Клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазолам для приёма внутрь и для парентерального введения Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама в плазме крови и поэтому противопоказано.

Мидазолам в значительной степени метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с ритонавиром может вызвать значительное увеличение концентрации этого бензодиазепина. Исследований лекарственного взаимодействия при одновременном применении ритонавира с бензодиазепинами не проводилось. На основании данных для других ингибиторов изофермента цитохрома CYP3A4 ожидается, что концентрация мидазолама в плазме крови будет значительно выше, когда мидазолам назначается в форме для приёма внутрь, поэтому одновременное применение ритонавира с мидазоламом для приёма внутрь противопоказано и следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритонавира и мидазолама для парентерального введения. Данные для одновременного использования мидазолама для парентерального введения с другими ингибиторами протеазы ВИЧ указывают на возможность увеличения концентрации мидазолама в плазме крови в 3-4 раза. Если ритонавир применяется одновременно с мидазоламом для парентерального введения, это должно выполняться в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях, которые обеспечивают клинический контроль и оказание соответствующей медицинской помощи в случае угнетения дыхания и/или продолжительной седации. Следует рассматривать возможность коррекции дозы мидазолама особенно если мидазолам назначается неоднократно Триазолам 0,125 однократно 200, 4 дозы ↑ >20 раз ↑ 87 % Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации триазолама в плазме крови и поэтому противопоказано Петидин 50 внутрь однократно 500 каждые 12 ч ↓ 62 % ↓ 59 % Метаболит норпетидин ↑ 47 % ↑ 87 % Использование петидина и ритонавира противопоказано вследствие повышения концентрации метаболита норпетидина, который оказывает обезболивающее и стимулирующее деятельность ЦНС действие. Повышение концентрации норпетидина может увеличить риск эффектов со стороны ЦНС (например, судорог) Алпразолам 1 однократно 200 каждые 12 ч, 2 дня ↑ 2,5 раза ↔ 500 каждые 12 ч, 10 дней ↓ 12 % ↓16 % Ритонавир после начала его приёма ингибирует метаболизм алпразолама. После использования ритонавира в течение 10 дней не наблюдалось ингибирующего действия ритонавира. Следует соблюдать осторожность в течение первых нескольких дней, когда алпразолам назначается одновременно с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя, до развития индукции метаболизма алпразолама Буспирон Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A, и в результате ожидается увеличение концентрации буспирона в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда буспирон назначается одновременно с ритонавиром Снотворное средство Золпидем 5 200, 4 дозы ↑ 28 % ↑ 22 % Золпидем и ритонавир можно одновременно применять при тщательном контроле возможного чрезмерного седативного эффекта Препараты для лечения никотиновой зависимости Бупропион 150 100 каждые 12 ч ↓ 22 % ↓ 21 % 150 600 каждые 12 ч ↓ 66 % ↓ 62 % Бупропион в основном метаболизируется изоферментом цитохрома CYP2B6. При одновременном применении бупропиона с повторными дозами ритонавира ожидается снижение концентрации бупропиона. Эти эффекты, как полагают, отражают индукцию метаболизма бупропиона. Тем не менее, так как также было показано, что ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP2B6 in vitro, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. В отличие от долгосрочного применения ритонавира, не отмечалось значимого взаимодействия с бупропионом после кратковременного назначения низких доз ритонавира (200 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней), что указывает на возможное начало снижения концентрации бупропиона через несколько дней после начала одновременной терапии с ритонавиром Глюкокортикостероиды Флутиказона пропионат, водный назальный спрей 200 мкг 1 раз в сутки 100 каждые 12 ч ↑ ~350 раз ↑ ~ 25 раз Были описаны случаи системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников (в упомянутом исследовании концентрация кортизола в плазме крови снижалась на 86 %), у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционную или интраназальную форму флутиказона пропионата;

аналогичные эффекты могут также отмечаться при назначении ритонавира с другими глюкокортикостероидами, которые мстаболизируются изоферментом цитохрома CYP3A, например, с будесонидом. Следовательно, одновременное назначение ритонавира при применении в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов. Следует рассматривать возможность снижения дозы глюкокортикостероидов с тщательным контролем местных и системных эффектов или перевод пациента на глюкокортикостероид, который не является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидов может потребоваться постепенное уменьшение дозы в течение более длительного периода Дексаметазон Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A, и в результате ожидается увеличение концентрации дексаметазона в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда дексаметазон назначается одновременно с ритонавиром Преднизолон 20 200 каждые 12 ч ↑ 28 % ↑ 9 % Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда преднизолон назначается одновременно с ритонавиром. AUC метаболита преднизолона увеличивалась на 37 и 28 % после 4 и 14 дней терапии ритонавиром соответственно Н/О — не определено. 1 На основании сравнения параллельных групп.

2 Сульфаметоксазол применяли одновременно с триметопримом.

Получены сообщения о развитии нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином или нефазодоном. Нельзя исключить возможность лекарственного взаимодействия.

В дополнение к перечисленным выше взаимодействиям следует учитывать возможность увеличения терапевтических и токсических эффектов вследствие вытеснения связанных с белками одновременно применяемых лекарственных препаратов, так как ритонавир в значительной степени связывается с белками.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Важная информация о взаимодействиях ритонавира при его применении в качестве фармакокинетического усилителя также содержится в инструкции по применению для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н2-рецепторов

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н2-рецепторов (например, омепразол или ранитидин) могут снижать концентрации одновременно применяемых ингибиторов протеазы ВИЧ. Для получения дополнительной информации о влиянии одновременного применения препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, следует ознакомиться с инструкцией по применению для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ. На основании исследований взаимодействия с усиленными ритонавиром ингибиторами протеазы ВИЧ (лопинавир/ритонавир, атазанавир) можно говорить, что одновременное назначение омепразола или ранитидина не оказывает существенного влияния на эффективность ритонавира при его применении в качестве фармакокинетического усилителя, несмотря на незначительное изменение экспозиции (около 6-18 %).

На страницу препарата РИТОНАВИР-ТЛ

Предыдущий пункт описания препарата РИТОНАВИР-ТЛ

Следующий пункт описания препарата РИТОНАВИР-ТЛ