РИТОНАВИР-ФС - Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность и степень всасывания ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. Фармакокинетика ритонавира при многократном применении не натощак была изучена у ВИЧ- инфицированных взрослых добровольцев не натощак. При многократном приёме кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 часам. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок.

Фармакокинетические параметры, наблюдаемые с различными схемами дозирования только ритонавира, показаны в таблице ниже.

1 Значения выражены в виде геометрических значений. Примечание: ритонавир вводили после еды для всех перечисленных схем.

Влияние пищи на пероральное всасывание

При применении препарата во время приёма пищи происходит небольшое снижение биодоступности таблеток ритонавира

Распределение

Кажущийся объём распределения (VB/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0 100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротсидом человека (ЛАС), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковымсродством.

Исследования распределения в тканях с 14C-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы.

Ритонавир минимально проникает в мозг.

Метаболизм

Было отмечено, что ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома P450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму.

У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого исходного соединения.

Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Исследования человека с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что ритонавира выводится, главным образом, через гепатобилиарную систему;

приблизительно 86 % радиоактивной метки было выделено из кала, часть которой, вероятно, соответствует неабсорбированному ритонавиром. В этих исследованиях выведение через почки не было обнаружено как основной способ выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

Особые группы пациентов

Дети

Установленные фармакокинетические параметры ритонавира были оценены у детей с ВИЧ-инфекцией старше 2 лет, получавших дозы от 250 мг/м2 до 400 мг/м2 два раза в сутки.

Концентрация ритонавира в крови после приёма доз от 350 мг/ м2 до 400 мг/ м2 два раза в сутки у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (около 330 мг/м2) два раза в сутки.

Во всех группах доз клиренс при пероральном приёме ритонавира (CL/F/m2) был примерно в 1,5–1,7 раз быстрее у детей старше 2 лет, чем у взрослых.

Стабильные фармакокинетические параметры ритонавира оценивали у детей с ВИЧ- инфекцией младше 2 лет, получавших дозы от 350 мг/м2 до 450 мг/м2 два раза в сутки.

Концентрации ритонавира в этом исследовании были очень вариабельны и несколько ниже, чем у взрослых, получавших 600 мг (приблизительно 330 мг/м2) два раза в сутки.

Во всех группах доз клиренс ритонавира (CL/F/м2) уменьшался с возрастом со средними значениями 9,0 л/ч/м2 у детей в возрасте до 3 месяцев, 7,8 л/ч/м2 у детей в возрасте от 3 до 6 месяцев и 4,4 л/ч/м2 у детей в возрасте от 6 до 24 месяцев.

Пациенты пожилого возраста

Ритонавир в плазме крови у пациентов 50–70 лет при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы ВИЧ не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза в сутки) и пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени (класс A и B по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза в сутки) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами.

На страницу препарата РИТОНАВИР-ФС

Предыдущий пункт описания препарата РИТОНАВИР-ФС

Следующий пункт описания препарата РИТОНАВИР-ФС