РИСАРГ - Особые указания

Нейтропения

У пациентов, получающих препарат Рисарг в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (+/- ГнРГ) в клинических исследованиях III фаз, наиболее частой НЛР была нейтропения (73,7 %) и снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных) 3 или 4 степени отмечалось у 58,4 % пациентов.

Среди пациентов, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени в клинических исследованиях III фазы, медиана времени до развития нейтропении 2, 3 или 4 степени составляла 16 дней. Медиана времени до разрешения нейтропении >3 степени (до нормализации или уменьшения до <3 степени) составляла 12 дней в группе лечения препаратом Рисарг в любой исследуемой комбинации. Тяжесть нейтропении зависела от концентрации. У пациентов, получающих препарат Рисарг в клинических исследованиях III фазы, у 1,4 % пациентов отмечалось развитие фебрильной нейтропении. Пациент должен быть в обязательном порядке проинформирован врачом о необходимости срочно сообщать о любых случаях повышения температуры тела.

Перед началом терапии препаратом Рисарг следует выполнить ОАК. Необходим контроль ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При тяжёлой нейтропении может потребоваться временная отмена приёма препарата Рисарг, уменьшение дозы или полная отмена препарата (см. Таблица 2 раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с развитием нейтропении 1 или 2 степени коррекция дозы препарата Рисарг не требуется. У пациентов с развитием нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата Рисарг до восстановления до <2 степени, и затем возобновить в той же дозе. При повторном развитии нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата Рисарг до восстановления показателя, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. У пациентов с фебрильной нейтропенией 3 степени (АЧН от 500 до <1000/мм3 с единственным эпизодом лихорадки >38,3 °C (или) выше 38 °C в течение более 1 часа и/или с одновременным развитием инфекции), или у пациентов с развитием нейтропении 4 степени, применение препарата Рисарг следует временно отменить до восстановления нейтропении <2 степени, затем следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

Гепатобилиарная токсичность

В клинических исследованиях III фазы наблюдалось повышение активности трансаминаз. Сообщалось об увеличении активности АЛТ (9,7% против 1,5%) и активности ACT (6,7 % против 2,1 %) 3 или 4 степени в группах пациентов, получающих препарат Рисарг в сочетании с любой исследуемой комбинацией и в группе плацебо в сочетании с любой исследуемой комбинацией соответственно.

В клинических исследованиях III фазы при терапии препаратом Рисарг в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (+/- ГнРГ) увеличение активности АЛТ или активности ACT 3 или 4 степени наблюдалось в 83,2 % (89/107) случаев в течение первых 6 месяцев лечения. Как сообщалось, в большинстве случаев увеличение активности АЛТ и ACT наблюдалось без повышения концентрации билирубина. Среди пациентов с увеличением активности АЛТ/АСТ 3 или 4 степени, медиана времени до развития этой реакции составляла 85 дней в группе лечения препаратом Рисарг в сочетании с любой исследуемой комбинацией. Медиана времени до разрешения этой реакции (до нормализации или <2 степени) составляла 22 дня в группе лечения препаратом Рисарг в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (+/- ГнРГ). Одновременное повышение активности АЛТ или активности ACT более чем в три раза выше ВГН и концентрации общего билирубина более чем в два раза выше ВГН, с нормальной концентрацией щелочной фосфатазы и при отсутствии холестаза наблюдалось у 6 пациентов (1,2 %) пациентов (4 пациента в постменопаузе при приёме комбинации препарата Рисарг с ингибиторами ароматазы и 2 пациента в постменопаузе при приёме комбинации Рисарг с фулвестрантом;

у всех пациентов происходила нормализация показателей в течение 154 и 532 дней, соответственно, после отмены препарата). При приёме Рисарг в сочетании с ингибиторами ароматазы/фулвестрантом+ГнРГ для женщин в пременопаузе подобных случаев не наблюдалось.

ФТП следует проводить до начала терапии препаратом Рисарг. Контроль ФТП проводят каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При выраженном повышении активности трансаминаз может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата Рисарг (см. Таблица 3 раздела «Способ применения и дозы»). Рекомендации для пациентов с исходным повышением активности АСТ/АЛТ >3 степени не установлены.

Для пациентов с увеличением активности ACT и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем (до начала лечения) без повышения концентрации общего билирубина (ОБ) более 2 × ВГН представлены следующие изменения дозы и указания по применению:

При 1 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от> ВГН до 3 × ВГН) коррекция дозы препарата Рисарг не требуется.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими <2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от <ВГН до 3 × ВГН) — если развивается 2 степень (повышение активности ACT и/или АЛТ от >3 до 5xВГН), препарат Рисарг следует временно отменить до значений < исходной степени, затем применение следует возобновить в той же дозе. Если 2 степень развивается повторно, следует возобновить применение препарата Рисарг в дозе, сниженной до следующего уровня.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими 2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от >3 до 5 × ВГН) — если 2 степень сохраняется, то временная отмена препарата Рисарг не требуется.

У пациентов с развитием 3 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT от >5 до 20 × ВГН) — применение препарата Рисарг следует временно отменить до значений < исходной степени, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Если 3 степень развивается повторно, то препарат следует отменить.

У пациентов с развитием 4 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT >20 × ВГН) препарат Рисарг следует отменить.

Для пациентов с сочетанием повышения активности ACT и/или АЛТ вместе с повышением концентрации общего билирубина при отсутствии холестаза, следующие изменения дозы и указания по применению:

У пациентов при концентрации общего билирубина >2 × ВГН на фоне активности АЛТ и/или ACT >3 × ВГН, независимо от исходной степени токсичности, препарат Рисарг следует отменить.

Удлинение интервала QTВ исследованиях III фазы обзор данных ЭКГ пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, получивших терапию препаратом Рисарг в сочетании с любой исследуемой комбинацией показал, что у 14 пациентов (1,3 %) значение QTcF после исходного уровня составляло >500 мсек, у 59 пациентов (5,6 %) отмечалось увеличение интервала QTcF >60 мсек от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщалось.

При приёме комбинации препарата Рисарг с ингибиторами ароматазы/тамоксифеном и ГнРГ у пациентов в пременопаузе наблюдаемое среднее увеличение QTcF от базовой линии было ~ на 10 мсек выше в подгруппе плацебо в сочетании с тамоксифеном по сравнению с подгруппой плацебо в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы. Таким образом, тамоксифен способствует риску удлинения интервала QTcF, что может вносить вклад в значение интервала QTcF при приёме комбинации рибоциклиба с тамоксифеном. Отмечалось увеличение интервала QTcF >60 мсек от исходного уровня у 6/90 (6,7 %) пациентов в группе плацебо в комбинации с тамоксифеном, у 14/87 (16,1 %) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с тамоксифеном и у 18/245 (7,3 %) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы.

До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение препаратом Рисарг следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мсек. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями.

Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом и в течение терапии препаратом Рисарг необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов.

Следует избегать применения препарата у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QTc, включая:

синдром удлинения интервала QT;- неконтролируемое или клинически значимое заболевание сердца, в том числе недавно перенесённый инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и брадиаритмия;

изменения содержания электролитов.

Следует избегать применения препарата Рисарг с лекарственными средствами, которые способны удлинять интервал QTc и/или являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A, так как это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF. При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приёма, уменьшение дозы или полная отмена препарата Рисарг. На основании клинического исследования III фазы, рибоциклиб не рекомендовано принимать в комбинации с тамоксифеном по причине значимого повышения тамоксифен-опосредованного риска удлинения интервала QTcF (см. Таблица 4 раздела «Способ применения и дозы»).

При удлинении на ЭКГ QTcF>480 мсек:

Лечение препаратом Рисарг следует отменить.

Если интервал QTcF уменьшается до <481 мсек, следует возобновить применение препарата в той же дозе.

Если интервал QTcF вновь увеличился до >481 мсек, то применение препарата Рисарг следует прервать до длины QTcF <481 мсек, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При длине QTcF >500 мсек не менее чем в 2 отдельно проведенных ЭКГ-исследованиях, необходимо принять следующие меры:

временно прекратить лечение препаратом Рисарг, если QTcF сократился до <481 мсек, применение можно возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При удлинении интервала QTcF до более чем 500 мсек или наличии изменений более чем на 60 мсек от исходного значения в сочетании с желудочковой тахикардией типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмией или симптомов/признаков развития аритмии тяжёлой степени, препарат Рисарг следует окончательно отменить.

На страницу препарата РИСАРГ

Предыдущий пункт описания препарата РИСАРГ

Следующий пункт описания препарата РИСАРГ