РИБОМУСТИН - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Способ применения и дозы
15. Побочное действие
16. Передозировка
17. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
18. Особые указания
19. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
20. Форма выпуска
21. Хранение
22. Срок годности
23. Условия отпуска из аптек
24. Производитель

Регистрационный номер

ЛСР-006546/10

Торговое наименование

Рибомустин

Международное непатентованное наименование

Бендамустин

Лекарственная форма

порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон содержит: активное вещество: бендамустина гидрохлорид 25 мг/100 мгвспомогательные вещества: маннитол 30,0 мг/120,0 мг

Описание

Лиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

Код АТХ

L01AA09

Фармакодинамика

Механизм действия

Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрёстных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и её синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo — на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрёстную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости. Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрёстная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрёстной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Фармакокинетика

После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (T1/2β) составляет 28,3 мин. Объём распределения при 30-минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объём распределения

составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном Кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95 %), главным образом, с альбумином.

Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Метаболизм

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путём выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP 1А2 цитохрома P450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP 1А4, CYP 2С9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1 и CYP ЗА4.

Элиминация и экскреция

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 часов.

Количества экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окислённый метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70 % опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении максимальной концентрации (Сmax), времени достижения максимальной концентрации (t max), площади под кривой «концентрация–время» (AUC), периода полувыведения (Т1/2β), объёма распределения и выведения.

Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин, в том числе находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Cmax, tmах, АUС, Т1/2β, объёма распределения и выведения.

Пожилые пациенты: пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.

Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

Показания к применению

Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).

Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии.

Терапия первой линии множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по Дьюри-Сальмону) в комбинации с преднизолоном для пациентов старше 65 лет, которым не показана аутологичная трансплантация стволовых клеток и у которых имеются клинические проявления нейропатии на момент постановки диагноза, препятствующие использованию терапии с включением талидомида или бортезомиба.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;

- Беременность и лактация;

- Умеренная и выраженная печёночная недостаточность;

- Желтуха;

- Количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл;

- Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;

- Инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;

- Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

При лёгкой печёночной недостаточности, при нарушениях функции почек.

Пациенты с наличием в анамнезе серьёзных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водноэлектролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии Рибомустином.

Способ применения и дозы

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы. Рибомустин предназначен для внутривенного (в/в) введения.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Монотерапия: Рибомустин 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов).

В случае развития гематологической токсичности 3-4 степени или негематологической токсичности > 2 степени выраженности введение Рибомустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов > 1000/мкл и количества тромбоцитов > 75000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до > 1 степени.

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2.Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3-4 степени токсичности дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2.Неходжкинская лимфома

Монотерапия: Рибомустин 120 мг/м2 в виде 60 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 21 дневного цикла (до 8 циклов)Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени дозу Рибомустина при последующих циклах следуетснизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.Комбинированная терапия: Рибомустин 60 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии ежедневно с 1 по 5 дни, винкристин внутривенно в 1 день, преднизолон 100 мг/м2 внутривенно ежедневно с 1 по 5 дни каждого 21 дневного цикла.

Множественная миелома

Рибомустин 120-150 мг/м2 поверхности тела внутривенно в 1 и 2 день в сочетании с преднизолоном 60 мг/м2 внутривенно или внутрь с 1 по 4 день каждые 4 недели.

Применение у пациентов с нарушением функции печениНа основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина всыворотке крови <1,2 мг/дл). При лёгкой степени печёночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 2.5-10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация сывороточногобилирубина выше ВГН в 1.5-3 раза) или тяжёлой печёночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3 X ВГН) бендамустин применять нельзя.

Применение у пациентов с нарушением функции почекНа основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина>10 мл/мин.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения. Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 часов при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения.

Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

Побочное действие

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: часто: от > 1/100 до < 1/10, нечасто: от > 1/1000 до < 1/100, редко: от > 1/10 000 до < 1/1000, частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны органов кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения;

часто — кровотечения;

очень редко — гемолиз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, боль в животе, диспепсия;

часто — диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина;

очень редко — геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — аритмия, тахикардия, снижение артериального давления;

нечасто — выпот в полости перикарда;

редко — острая сосудистая недостаточность;

очень редко — инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто — нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит;

очень редко — фиброз лёгких, первичная атипичная пневмония.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, бессонница;

часто — нарушения вкуса, тревожность, депрессия;

редко — повышенная сонливость, афония;

очень редко — парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинэргический синдром, атаксия, энцефалит.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция;

часто — кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз;

очень редко — эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в спине;

часто — артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница);

редко — анафилактические/анафилактоидные реакции;

очень редко — анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы: часто — аменорея;

очень редко — бесплодие.

Местные реакиии: часто — боль в месте инъекции, эритема;

редко — некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто — повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия;

часто — периферические отёки, гипокалиемия;

редко — сепсис;

очень редко — синдром лизиса опухоли.

Передозировка

При применении максимальной однократной дозы 280 мг/м2 у пациентов на 7-21 день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала Q-T, синусовая тахикардия, изменения сегмента ST и зубца Т и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил- бендамустин (М4) образуются под действием Р450 CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения. Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Особые указания

Лечение Рибомустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности «печеночных» ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление — через 3-5 недель.

При использовании Рибомустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки где произошла экстравазация. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надёжные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата. При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования воздействия препарата рибомустин на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.

Однако, во время терапии препаратом отмечались атаксия, периферическая нейропатия, сонливость. Пациенты, в случае, если у них отмечаются подобные явления, должны избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг и 100 мг.

Дозировка 25 мг: по 55 мг лиофилизированного порошка во флакон из коричневого стекла I типа объёмом 26 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования. По 1, 5, 10 или 20 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Дозировка 100 мг: по 220 мг лиофилизированного порошка во флакон из коричневого стекла I типа объёмом 60 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования. По 1 или 5 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Хранение

В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

CENEXI,

Франция

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата РИБОМУСТИН