РЕВОЛЕЙД - Фармакокинетика

Параметры фармакокинетики элтромбопага после его введения пациентам с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) представлены в таблице ниже.

Средние геометрические (доверительный интервал (ДИ) 95 %) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с ИТП

Средние геометрические <ДИ 95 %) значения стационарных параметров элтромбопага в плазме крови у пациентов с хроническим ВГС

Всасывание и биодоступность

Максимальная концентрация элтромбопага в плазме крови достигается через 2-6 часов после приёма внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.

Абсолютная биодоступность элтромбопага при приёме внутрь не была установлена. На основании показателей почечной экскреции препарата и анализа метаболитов, выводимых через кишечник, было показано, что расчетные значения всасывания производных препарата после перорального применения его в однократной дозе 75 мг составило не менее 52 %.

Распределение

Элтромбопаг активно связывается е белками плазмы человека (>99,9 %). Элтромбопаг является субстратом для BCRP (белок резистентного рака молочной железы), но не является субстратом Р-гликопротеина или OATP1B1.

Метаболизм

Элтромбопаг преимущественно метаболизируется посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным клинического исследования препарата, меченого радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64 % AUC(0-∞) радиоактивного изотопа углерода в плазме крови. Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10 % радиоактивности плазмы крови, образуются путём глюкуронидации и окисления. Основываясь на исследовании меченого радиоактивным изотопом элтромбопага. было установлено, что примерно 20 % введенной дозы препарата метаболизируется путём окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 — изоферментами, отвечающими за глюкуронидацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Выведение

Элтромбопаг после всасывания подвергается активному метаболизму.

Преимущественным путём выведения элтромбопага является выделение через кишечник (59 %);

при этом 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в неизменённом виде в моче отсутствует. В неизменённом виде через кишечник выводится около 20 % введенного препарата. Период полувыведения элтромбопага из плазмы крови составляет около 21-32 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с нарушением функции почек. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам е лёгкой степенью нарушения функции почек AUC0-∞ элтромбопага снижалась на 32 % (90% ДИ: 63% снижение и 26 % повышение);

пациентам со средней степенью нарушения функции почек — на 36 % (90% ДИ: 66% снижение и 19 % повышение): пациентам е тяжёлой степенью нарушения функции почек — на 60 % (90% ДИ: 18% снижение, 80 % снижение) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме, однако при сравнении таких пациентов и здоровых добровольцев была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции. Пациентам с нарушением функции почек элтромбопаг следует назначать с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с циррозом печени (нарушениями функций печени). После однократного введения дозы 50 мг значение AUC0-∞ элтромбопага увеличивалась на 41 % (90% ДИ: 13% снижение, 128 % увеличение);

пациентам со средней степенью нарушения функции печени — на 93 % (90% ДИ: 19%, 213%);

пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции печени — на 80 % (90% ДИ: 11%, 192%) по сравнению со здоровыми добровольцами. При сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном назначении препарата оценивалось посредством группового анализа фармакокинетики у 28 здоровых взрослых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени. Согласно результатам группового анализа фармакокинетики, у пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) отмечались более высокие плазменные показатели AUC(0-τ) элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC(0-τ) возрастали с повышением балловых показателей но шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции печени плазменные показатели AUC(0-τ) элтромбопага были выше приблизительно на 87-110 %, а у пациентов со средней степенью нарушения функции печени — приблизительно на 141-240 %.

Пациентам с ИТП и циррозом печени (нарушением функции печени) следует назначать элтромбопаг с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения. У пациентов с хронической ИТП и лёгкой, средней и тяжёлой степенями нарушения функции печени терапию элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы — 25 мг 1 раз в сутки.

Аналогичный анализ был проведен с участием 28 здоровых взрослых добровольцев и 635 пациентов с ВГС. У большинства пациентов показатель по шкале Чайлд-Пью составлял 5-6 баллов. По данным фармакокинетического анализа, пациенты с ВГС имели более высокие показатели AUC(0-τ) элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC(0-τ) возрастали с повышением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у нацистов с ВГС плазменные показатели AUC(0-τ) элтромбопага были выше приблизительно на 100-144 %. У пациентов с ВГС терапию элтромбопагом следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Раса

Влияние азиатской расы на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (из них 31 азиатской расы) и 88 пациентов с ИТП (из них 18 — азиатской расы). По данным фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП азиатской расы (то есть японцы, китайцы, корейцы, тайцы, жители Тайваня), показатели AUC(0-τ) элтромбопага оказались примерно на 87 % выше, чем у пациентов не азиатской расы (преимущественно европеоидов);

при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Изучение влияния этнической принадлежности к выходцам из стран Восточной Азии на фармакокинетику элтромбопага проводили с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (145 пациентов восточноазиатского происхождения и 69 пациентов южноазиатского происхождения). На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики установлено, что у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения наблюдалась сходная фармакокинетика элтромбопага. В среднем у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения значения AUC(0-τ) элтромбопага в плазме крови были примерно на 55 % выше по сравнению с пациентами других рас (преимущественно европеоидной).

Пол

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых добровольцев (из них 14 женского пола) и 88 пациентов с ИТП (из них 57 — женского пола). По данным популяционного фармакокинетического анализа, плазменный показатель AUC(0-τ) элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50 % выше по сравнению с пациентами мужского пола;

при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (260 женского пола). По результатам оценки с помощью модели у женщин с вирусом гепатита С значения AUС(0-τ) элтромбопага в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с мужчинами.

Пациенты пожилого возраста

Возрастные различия по фармакокинетике элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 28 здоровых добровольцев и 635 пациентов с ВГС в возрасте от 19 до 74 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (>60 лет) значения AUC(0-τ) элтромбопага в плазме крови были на 36 % выше по сравнению с более молодыми пациентами.

На страницу препарата РЕВОЛЕЙД

Предыдущий пункт описания препарата РЕВОЛЕЙД

Следующий пункт описания препарата РЕВОЛЕЙД