РЕВЛИМИД (КАПСУЛЫ) - Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Абсорбция

После приёма внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается;

при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 часа после однократного приёма. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приёмы препарата не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приёма пищи. Сmах и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приёме препарата. По данным Сmах и AUC экспозиция леналидомида у больных ММ выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных ММ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение

In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы больных ММ и здоровых добровольцев составляло 23 % и 29%, соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0,01 % от дозы) после приёма его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приёма препарата.

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома P450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома P450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP)l, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (ОAT) OAT1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (OATP1B1), переносчика органических катионов (ОСТ) OCT1 и OCT2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.

Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump, насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, ОАТ3, OATP1B1, ОАТР1В3 или OCT2 in vivo, при том, что ингибиторного действия in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечалось.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82 % его дозы выделяется почками в неизменённом виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер.

При приёме в рекомендованных дозах (5-25 мг/дн) период полувыведения препарата составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3-х до 5-ти часов у пациентов с ММ.

Пожилые пациенты

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

Сmах не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30 % препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы Ревлимида у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (общий билирубин >1 и <1,5 х ВГН, верхняя граница нормы, или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печёночной недостаточности лёгкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Данных в отношении пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.

Доклинические данные о безопасности

По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли > 2000 мг/кг/сут. у грызунов. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут., что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC.

Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут. в течение 20 нед. приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут. в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут., которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.

В исследованиях мутагенности in vitro не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне.

На страницу препарата РЕВЛИМИД (КАПСУЛЫ)

Предыдущий пункт описания препарата РЕВЛИМИД (КАПСУЛЫ)

Следующий пункт описания препарата РЕВЛИМИД (КАПСУЛЫ)