РЕСПИФОРБ КОМБИ - Фармакокинетика

Формотерол

Терапевтический диапазон доз формотерола составляет от 12 мкг до 24 мкг 2 раза в день. Данные по фармакокинетике формотерола получены у здоровых добровольцев после ингаляции формотерола в дозах, превышающих рекомендуемые, и у пациентов с ХОБЛ после ингаляции формотерола в терапевтических дозах.

Всасывание

После однократной ингаляции 120 мкг здоровыми добровольцами формотерол быстро всасывается в плазму крови, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляла 266 пмоль/л и достигалась через 5 минут после ингаляции.

У пациентов с ХОБЛ, получавших препарат в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель, концентрация формотерола в плазме крови, измеренная через 10 минут, 2 часа и 6 часов после ингаляции, находилась в диапазонах 11,5-25,7 пмоль/л и 23,3-50,3 пмоль/л соответственно.

В исследованиях, изучавших суммарное выведение формотерола и его (R,R) и (S,S) энантиомеров с мочой, было показано, что количество формотерола повышается пропорционально дозе (12-96 мкг).

После ингаляционного применения формотерола в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель выведение неизмененного формотерола почками у пациентов с бронхиальной астмой увеличивалось на 63-73 %, а у пациентов с ХОБЛ — на 19-38 %. Это указывает на некоторую кумуляцию формотерола в плазме крови после многократных ингаляций. При этом не отмечалось большей кумуляции одного из энантиомеров формотерола по сравнению с другим после повторных ингаляций.

Так же, как это сообщалось и для других лекарственных средств, применяемых в виде ингаляций, большая часть формотерола в этом случае проглатывается (около 90 %) и затем всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При применении 80 мкг 3Н-меченого формотерола внутрь у двух здоровых добровольцев всасывалось по меньшей мере 65 % дозы.

Распределение

Связывание препарата с белками плазмы крови составляет 61-64 %, связывание с альбумином сыворотки крови — 34 %.

В диапазоне концентраций, отмечаемых после применения терапевтических доз препарата, насыщение мест связывания не достигается.

Метаболизм

Основным путём метаболизма формотерола является прямая конъюгация с глюкуроновой кислотой. Другой путь метаболизма — О-деметилирование с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой (глюкуронидацией).

Малозначимые пути метаболизма включают конъюгацию формотерола с сульфатом с последующим деформилированием. Множество изоферментов участвуют в процессах глюкуронидации (UGT1A1, 1А3, 1А6, 1А7, 1А8, 1А9, 1А10, 2В7 и 2В15) и О-деметилирования (CYP2D6, 2С19, 2С9 и 2А6) формотерола, что предполагает низкую вероятность лекарственного взаимодействия посредством ингибирования какого-либо изофермента, принимающего участие в метаболизме формотерола. В терапевтических концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение

У пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ, получавших формотерол в дозе 12 мкг или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель, приблизительно 10 % и 7 % дозы соответственно определялось в моче в виде неизмененного вещества.

Рассчитанные доли (R,R) и (S,S) энантиомеров неизмененного вещества в моче составляют 40 % и 60 % соответственно после применения дозы формотерола (12-120 мкг) однократно у здоровых добровольцев и после однократного и повторного применения у пациентов с бронхиальной астмой.

Активное вещество и его метаболиты полностью выводятся из организма: около 2/3 от применяемой внутрь дозы выводится почками, около 1/3 — через кишечник. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

У здоровых добровольцев конечный период полувыведения из плазмы крови после однократной ингаляции формотерола в дозе 120 мкг составляет 10 ч; конечный период полувыведения (R,R) и (S,S) энантиомеров, рассчитанный по выведению с мочой, составлял 13,9 и 12,3 часа соответственно. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол

После корректировки по массе тела фармакокинетические параметры формотерола у мужчин и женщин не имеют существенных различий.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Фармакокинетика формотерола у пациентов ≥ 65 лет не изучалась.

Пациенты в возрасте <18 лет

В клиническом исследовании у детей в возрасте 5-12 лет с бронхиальной астмой, получавших препарат в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель, выведение неизмененного формотерола с мочой увеличивалась на 18-84 % по сравнению с соответствующим показателем, измеренным после первой дозы.

В клинических исследованиях у детей в моче определялось около 6 % неизмененного формотерола.

Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек

Фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек не изучалась.

Будесонид

Всасывание

Будесонид быстро всасывается в лёгких, максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается сразу после применения. После ингаляции будесонида с учетом оседания на слизистой ротоглотки абсолютная биодоступность составляет 73 %. Вследствие выраженного метаболизма в печени, всасывается лишь 10-13 % будесонида, попавшего в желудочно-кишечный тракт.

Распределение

Связывание будесонида с белками плазмы крови составляет от 85 до 90 % при концентрации от 1 до 100 нмоль. Будесонид широко распределяется в тканях. Объем распределения будесонида в равновесном состоянии составляет около 183-301 л. В доклинических исследованиях будесонид накапливался в высокой концентрации в селезенке, лимфатических узлах, вилочковой железе, коре надпочечников, репродуктивных органах и бронхах, а также проникал через гематоплацентарный барьер.

Будесонид проникает в грудное молоко. Среднее соотношение концентрации молоко/кровь матери составило 0,46. Расчётная суточная доза, получаемая ребёнком с молоком, составляет 0,3 % от суточной материнской дозы. Даже при условии абсолютной биодоступности у ребёнка после приёма внутрь с молоком, концентрация в крови младенца в 600 раз меньше таковой у матери.

Метаболизм

Будесонид не метаболизируется в лёгких.

После всасывания препарат метаболизируется в печени с образованием нескольких неактивных метаболитов, включая 6β-гидроксибудесонид и 16α-гидроксипреднизолон. Основной путь метаболизма будесонида в печени с помощью изофермента CYP3A4 системы Р450 может изменяться под воздействием ингибиторов индукторов изофермента CYP3A4.

Выведение

У здоровых добровольцев после ингаляции меченного радиоактивным изотопом будесонида (через дозирующий ингалятор), примерно 32 % от дозы были выявлены в моче, а 15 % от дозы — в кале. После ингаляции в моче обнаруживался 16α-гидроксипреднизолон, но не будесонид.

Будесонид обладает высоким системным клиренсом — 84 л/ч и коротким периодом полувыведения — 2,8-5 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол

После корректировки по массе тела фармакокинетические параметры будесонида у мужчин и женщин не имеют существенных различий.

Пациенты в возрасте <18 лет

Фармакокинетика будесонида у детей не изучалась. Вместе с тем данные по другим ингаляционным препаратам, содержащим будесонид, позволяют предположить, что клиренс препарата у детей старше 3 лет примерно на 50 % выше по сравнению с взрослыми пациентами.

Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек

Фармакокинетика будесонида у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек не изучалась.

На страницу препарата РЕСПИФОРБ КОМБИ

Предыдущий пункт описания препарата РЕСПИФОРБ КОМБИ

Следующий пункт описания препарата РЕСПИФОРБ КОМБИ