РЕМИКЕЙД - Побочное действие

Инфекции верхних дыхательных путей являлись наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях. Их частота составляла 25,3 % у пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 16,5 % у контрольной группы. Наиболее серьёзные нежелательные реакции, связанные с использованием ингибиторов ФНО, которые сообщались при применении препарата Ремикейд, включали реактивацию вируса гепатита В, хроническую сердечную недостаточность, серьёзные инфекции (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулёз), сывороточную болезнь (реакции гиперчувствительности замедленного тина), гематологические реакции, системную красную волчанку/волчаночноподобный синдром, демиелинизирующий синдром, гепатобилиарные нарушения, лимфому, гепатолиенальную Т-клеточную лимфому, лейкоз, карциному Меркеля, меланому, злокачественные новообразования у детей, саркоидоз/реакции по типу саркоидоза, интестинальный или персональный абсцесс (при болезни Крона) и серьёзные инфузионные реакции.

Таблица нежелательных реакций

В таблице 1 перечислены нежелательные реакции (в том числе с летальным исходом), наблюдавшиеся в клинических исследованиях и сообщённые в пострегистрационный период.

Неблагоприятные реакции по системам организма распределены по частоте на следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой колонке нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

Таблица 1. Нежелательные явления, выявленные при клинических исследованиях и в пострегистрационный период

Инфузионные реакции В качестве таковых при проведении клинических исследовании рассматривались любые нежелательные реакции, возникшие во время инфузии или в течение 1 часа после неё. В клинических исследованиях 3 фазы частота развития инфузионных реакции в группе препарата Ремикейд составила около 18 % и около 5% — в группе плацебо. В целом частота инфузионных реакции у пациентов, получавших мототерапию инфликсимабом, была выше, чем у пациентов, получавших инфликсимаб с одновременным использованием иммуномодуляторов. Примерно 3 % пациентов были вынуждены прекратить терапию в связи с развитием инфузионных реакций, при этом у всех пациентов реакции были обратимыми (после медикаментозной терапии или без неё). Из пациентов, получавших инфликсимаб и перенесших инфузионные реакции в индукционном периоде (по 6 неделю), у 27 % в поддерживающем периоде (с 7 до 54 недели) развились повторные реакции. Из пациентов, у которых в индукционном периоде инфузионные реакции зафиксированы не были, у 9 % отмечалось развитие данных реакций в поддерживающем периоде.

В клиническом исследовании ASPIRE у пациентов с ревматоидным артритом, перенесших как минимум три 2-х часовые инфузии препарата Ремикейд без серьёзных инфузионных реакций, допускалось сокращение продолжительности инфузий до не менее 40 мин. В данном исследовании 66 % (686 из 1040) пациентов получили как минимум одну инфузию, сокращенную до 90 или менее минут, 44 % (454 из 1040) пациентов получили как минимум одну инфузию, сокращенную до 60 или менее минут. У пациентов, получивших как минимум одну сокращенную инфузию инфликсимаба. инфузионные реакции были зарегистрированы у 15 % пациентов, а серьёзные инфузионные реакции — у 0,4 % пациентов.

В клиническом исследовании SONIC у пациентов с болезнью Крона инфузионные реакции были зарегистрированы у 16,6 % (27 из 163) пациентов, получавших монотерапию инфликсимабом, у 5 % (9 из 179) пациентов, получавших комбинированную терапию инфликсимабом и азатиоприном, у 5,6 % (9 из 161), получавших монотерапию азатиоприном. Одна серьёзная инфузионная реакция была зарегистрирована (менее 1 % пациентов) в группе монотерапии инфликсимабом.

В пострегистрационном периоде при применении препарата Ремикейд отмечались случаи развития припадков и анафилактоидных реакций, включая отёк глотки/гортани и выраженный бронхоспазм. Исключительно редко сообщалось о случаях преходящей потери зрения, ишемии миокарда или инфаркта миокарда во время инфузии или в течение 2 ч после инфузии.

Инфузионные реакции после повторного введения препарата Ремикейд

Было проведено клиническое исследование у пациентов с псориазом средней или тяжёлой степени для оценки эффективности и безопасности долгосрочной поддерживающей терапии по сравнению с индукционным режимом использования препарата Ремикейд (максимум 4 инфузии на 0, 2, 6 и 14 неделях) после обострения заболевания. Пациенты не получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами. В группе индукционной терапии серьёзные инфузионные реакции развивались у 4 % (8 из 219) пациентов по сравнению с менее 1 % (1 из 222) в группе поддерживающей терапии. Большинство серьёзных инфузионных реакций было отмечено во время 2-ой инфузии (неделя 2). Интервал между последней поддерживающей дозой и первой повторной индукционной дозой составлял от 35 до 231 дня. Симптомы включали (но не ограничивались) диспноэ, крапивницу, отёк лица и снижение артериального давления. Во всех случаях после прекращения терапии препаратом Ремикейд и/или в начале другой терапии признаки и симптомы полностью проходили.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)

В клинических исследованиях реакции ГЗТ были нечастыми и происходили, если интервал перед повторным введением препарата Ремикейд составлял менее 1 года. В исследованиях псориаза реакции ГЗТ происходили в начале курса терапии. Признаки и симптомы включали миалгию и/или артралгию, сопровождающиеся лихорадкой и/или сыпью. У некоторых пациентов отмечались зуд, отёк лица, губ или рук, дисфагия, крапивница, боль в горле и головная боль.

Данных о числе случаев развития реакций ГЗТ, если интервал перед повторным введением приёма препарата Ремикейд составлял более 1 года, недостаточно. Однако ограниченные данные клинических исследований предполагают увеличенный риск развития реакций ГЗТ при увеличении интервала без приёма препарата Ремикейд (см. раздел «Особые указания»).

В клиническом исследовании длительностью 1 год, в котором повторно проводили инфузии пациентам с болезнью Крона (ACCENT I), число случаев развития реакций по типу сывороточной болезни составляло 2,4 %.

Иммуногенность

У пациентов, у которых образовывались антитела к инфликсимабу, с большей вероятностью (примерно в 2-3 раза) развивались инфузионные реакции. Сопутствующее использование иммунодепрессантов снижало вероятность развития инфузионных реакций.

В клинических исследованиях при однократном и многократном введении инфликсимаба в дозах от 1 до 20 мг/кг антитела к инфликсимабу обнаруживались у 14 % пациентов с одновременной терапией любыми иммунодепрессантами и у 24 % без терапии иммунодепрессантами. У 8 % пациентов с ревматоидным артритом, получавших рекомендованные для повторной терапии дозы инфликсимаба одновременно с метотрексатом, обнаруживали антитела к инфликсимабу. У 15 % пациентов с псориатическим артритом, которые получали инфузии 5 мг/кг инфликсимаба с или без одновременного приёма метотрексата, обнаруживали антитела к инфликсимабу (у 4 % пациентов, получавших метотрексат, и у 26 % пациентов, не получавших метотрексат изначально). У пациентов с болезнью Крона, получавших поддерживающую терапию инфликсимабом, антитела к инфликсимабу обнаруживались у 3,3 % пациентов, получавших иммунодепрессанты, и у 13,3 %, не получавших иммунодепрессанты. Число случаев при эпизодической терапии увеличивалось в 2-3 раза. В связи с ограничениями метода определения антител отрицательный результат не исключал наличия антител к инфликсимабу. У некоторых пациентов с высоким тигром антител были признаки уменьшения эффективности терапии инфликсимабом. Примерно у 28 % пациентов с псориазом, получавших терапию инфликсимабом в поддерживающем режиме без одновременного применения иммуномодуляторов, обнаруживались антитела к инфликсимабу.

Инфекции

У пациентов, получавших препарат Ремикейд наблюдались туберкулёз, бактериальные инфекции, включая сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые, вирусные или другие оппортунистические инфекции. Некоторые из этих инфекций были летальны, наиболее часто сообщавшиеся оппортунистические инфекции с уровнем смертности более 5 % включали пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез.

В клинических исследованиях в группе терапии препаратом Ремикейд, 36 % пациентов дополнительно получали антиинфекционную терапию по сравнению с 25 % таких пациентов, в труппе плацебо.

В клинических исследованиях ревматоидного артрита, число случаев серьёзных инфекций, включая пневмонию, было выше в группе пациентов, получавших совместную терапию инфликсимабом и метотрексатом, по сравнению с группой пациентов, получавших только метотрексат, особенно при дозах инфликсимаба 6 мг/кг и более.

В пострегистрационный период инфекции были самыми часто сообщаемыми серьезными нежелательными реакциями, в отдельных случаях с летальным исходом. Из всех летальных исходов примерно 50 % было связано с инфекционными осложнениями. Сообщалось о случаях развития туберкулёза, включая милиарный туберкулёз и туберкулёз с внелегочной локализацией, в некоторых случаях с летальным исходом.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

В клинических исследованиях инфликсимаба, в которых терапию получили 5780 пациентов (5474 пациенто-лет), было диагностировано 5 случаев лимфомы и 26 случаев злокачественного новообразования (помимо лимфомы) по сравнению с отсутствием случаев лимфомы и 1 случаем злокачественного новообразования (помимо лимфомы) у 1600 пациентов, получавших плацебо (941 пациенто-лет).

При долгосрочном наблюдении (до 5 лет) 3210 пациентов (6234 пациенто-лет), учувствовавших в клинических исследованиях инфликсимаба, сообщалось о 5 случаях лимфомы и 38 случаях злокачественного новообразования (помимо лимфомы).

Случаи злокачественных новообразований, включая лимфому, также сообщались к пострегистрационном периоде.

В клиническом исследовании, включавшем пациентов с ХОБЛ (средней или тяжёлой степени), которые курили или являлись бывшими курильщиками, 157 взрослых пациентов получили терапию препаратом Ремикейд в дозах, схожих с дозами для терапии ревматоидного артрита и болезни Крона. У 9 из этих пациентов развились злокачественные ценообразования, в том числе 1 случай лимфомы. Медиана длительности последующего наблюдения составляла 0,8 лет (частота случаев 5,7 % (95% ДИ 2,65-10,6%)). Зарегистрирован 1 случай злокачественного новообразования в контрольной группе 77 пациентов (медиана длительности последующего наблюдения 0,8 лет, частота 1,3 % (95% ДИ 0,03-7,0%)). Большинство злокачественных новообразований диагностировались в лёгких или голове и шее.

В пострегистрационном периоде сообщались редкие случаи гепатопетальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших препарат Ремикейд. Подавляющее большинство случаев было зарегистрировано у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом и большинство пациентов были подростками или молодыми взрослыми мужского пола.

Сердечно-сосудистая недостаточность

Во II фазе клинического исследования препарата Ремикейд у пациентов с хронической сердечной недостаточностью было отмечено увеличение смертности в связи с нарастанием сердечной недостаточности на фоне терапии препаратом Ремикейд, особенно при применении повышенной дозы 10 мг/кг (двукратное превышение максимальной рекомендованной терапевтической дозы). В данном исследовании 150 пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA (фракция выброса левого желудочка ≤35 %) получали 3 инфузии препарата Ремикейд 5 мг/кг, 10 мг/кг или плацебо в течение 6 недель. На 38 неделе 9 из 101 пациента, получавших препарат Ремикейд (2 пациента, получавших 5 мг/кг и 7 пациентов, получавших 10 мг/кг), умерли, по сравнению с одной смертью в группе плацебо (49 пациентов).

В пострегистрационном периоде также сообщалось о случаях нарастания сердечной недостаточности на фоне применения препарата Ремикейд при наличии или отсутствии дополнительных факторов. Кроме того, имелись редкие сообщения о впервые выявленной сердечной недостаточности, в том числе у пациентов, не имевших ранее заболеваний сердечно-сосудистой системы. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет.

Изменения со стороны печени и желчевыводящих путей

В клинических исследованиях у пациентов на фоне терапии препаратом Ремикейд наблюдалось слабое или умеренное повышение активности АЛТ и ACT без развития выраженного повреждения печени. Наблюдалось повышение АЛТ до уровня, равного или превышающего 5-кратное значение верхнего предела нормы (см. таблицу 2). Повышение активности аминотрансфераз (АЛТ в большей степени, чем ACT) отмечалось чаще в группе пациентов, получавших препарат Ремикейд, чем в контрольной группе. Такое повышение активности аминотрансфераз отмечалось как в случае применения препарата Ремикейд в качестве монотерапии, так и при его применении в комбинации с другими иммунодепрессантами. В большинстве случаев повышение активности аминотрансфераз было преходящим, однако у небольшого числа пациентов это повышение было более продолжительным. В целом, повышение активности АЛТ и АСТ протекало бессимптомно, при этом уменьшение или возврат к исходным значениям этих показателей происходил независимо от того, продолжалась или прекращалась терапии препаратом Ремикейд или менялась сопутствующая терапия.

В пострегистрационном периоде имелись очень редкие сообщения о появлении желтухи и гепатита, и некоторых случаях имеющего признаки аутоиммунного гепатита, у пациентов, получавших препарат Ремикейд.

Таблица 2. Соотношение пациентов с повышением активности АЛТ в клинических исследованиях

2 Пациенты группы плацебо двух клинических исследований третьей фазы болезни Крона (ACСЕNT I и ACCЕNТ II) получали 5 мг/кг инфликсимаба и начале исследования и плацебо в поддерживающую стадию. Данные пациентов, которых рандомизировали в группу плацебо на поддерживающей стадии и в дальнейшем перевели в группу инфликсимаба, при анализе активности АЛТ учитывали как группу инфликсимаба. В клиническом исследовании SONIC фазы 3b пациенты группы плацебо в дополнение к инфузиям плацебо получали азатиоприн 2,5 мг/кг/день в качестве активного контроля.

3 Количество пациентов, у которых оценивали активность АЛТ.

4 Медиана последующего наблюдения основана на количестве пациентов, получавших терапию.

Антинуклеарные антитела (АНА)/антитела к двуспиральной ДНК (дсДНК)

По данным клинических исследований приблизительно у половины от числа пациентов, получавших инфликсимаб, и примерно у 1/5 от числа пациентов, получавших плацебо, не имевших антиядерных антител (ANA) до терапии, на фоне терапии стали выявляться антиядерные антитела. Антитела к двуспиральной нативной ДНК (anti-dsDNA) стали выявляться приблизительно у 17 % пациентов, получавших инфликсимаб, и не выявлялись у пациентов, получавших плацебо. При заключительном обследовании у 57 % пациентов, получавших инфликсимаб, обнаруживались антитела к двуспиральной ДНК. Тем не менее сообщения о развитии волчанки или волчаночноподобного синдрома оставались нечастыми.

Пациенты детского возраста

Пациенты детского возраста с болезнью Крона

Следующие нежелательные явления отмечались чаще у детей, чем у взрослых пациентов с болезнью Крона (данные исследования REACH): анемия (10,7 %), кровь в стуле (9,7%), лейкопения (8,7 %), «приливы» (8,7%), вирусные инфекции (7,8 %), нейтропения (6,8%), переломы костей (6,8 %), бактериальные инфекции (5,8 %), аллергические реакции со стороны дыхательных путей (5,8 %).

Инфузионные реакции

По данным исследования REACH у 17,5 % рандомизированных пациентов наблюдалась одна или более инфузионная реакция. Серьёзные инфузионные реакции отсутствовали, у 2 пациентов в исследовании были отмечены несерьёзные анафилактические реакции.

Иммуногенность

Антитела к инфликсимабу были обнаружены у 3 пациентов детского возраста (2,9 %).

Инфекции

Присоединение инфекции отмечено у 56,3 % пациентов, рандомизированных в исследовании REACH. В исследовании REACH инфекции чаще встречались у пациентов, получавших инфузии препарата Ремикейд с интервалом 8 недель, чем у пациентов, получавших инфузии препарата Ремикейд с интервалом 12 недель (73,6 % и 38,0% соответственно). При этом серьёзные инфекции были отмечены у 3 пациентов из группы с 8-недельпым интервалом терапии и у 4 пациентов из группы с 12-недельным интервалом терапии. Наиболее частыми инфекционными осложнениями были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, наиболее частым серьёзным инфекционным осложнением был абсцесс, было отмечено три случая пневмонии (1 серьёзный) и 2 случая выявления вируса Herpes zoster (оба несерьёзные).

Пациенты детского возраста с язвенным колитом

В целом частота нежелательных явлении в клиническом исследовании (С0168Т72) у пациентов детского возраста с язвенным колитом была сопоставима с частотой в клинических исследованиях (ACT 1 и ACT 2) у взрослых. В исследовании С0168Т72 наиболее часто зарегистрированными нежелательными явлениями были инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, боль в животе, лихорадка и головная боль. Наиболее частым нежелательным явлением было ухудшение течения язвенного колита, частота которого была выше в группе пациентов, получавших препарат каждые 12 недель по сравнению с режимом каждые 8 недель.

Инфузионные реакции

Зарегистрирована одна или более инфузионная реакция у 8 из 60 пациентов (13,3 %), в том числе в группах поддерживающей терапии: у 4 из 22 пациентов (18,2 %) каждые 8 недель и у 3 из 23 (13,0 %) пациентов каждые 12 недель. Серьёзных инфузионных реакций зарегистрировано не было, все реакции были лёгкие или средние по интенсивности.

Иммуногенность

Антитела к инфликсимабу определялись у 4 (7,7 %) пациентов до 54 недели.

Инфекции

В исследовании C0168T72 инфекции зарегистрированы у 31 из 60 пациентов (51,7 %), при этом парентеральная или пероральная антимикробная терапия потребовалась 22 (36,7 %) пациентам. Частота инфекций у пациентов детского возраста с язвенным колитом в исследовании C0168T72 была сопоставима с таковой у пациентов детского возраста с болезнью Крона (исследование REACH), но при этом была несколько выше, чем у взрослых пациентов (исследования ACT 1 и ACT 2). В целом частота инфекций в исследовании C0168T72 в группе поддерживающей терапии каждые 8 недель составляла 59 %, в группе поддерживающей терапии каждые 12 недель — 60,9 %. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями со стороны дыхательной системы были инфекции верхних дыхательных путей (12 %) и фарингиты (8 %). Серьёзные инфекции наблюдались у 12 % пациентов, получавших терапию.

В данном исследовании количество пациентов в возрасте от 12 до 17 лет было больше, чем пациентов в возрасте от 6 до 11 лет (45 из 60, 75 %). Несмотря на то, что количество пациентов в каждой подгруппе слишком мало, чтобы сделать определённые выводы о влиянии возраста на безопасность, количество случаев серьёзных нежелательных явлений и прекращении терапии в связи с нежелательными явлениями было больше в группе более молодых пациентов. Несмотря на то, что количество пациентов с инфекциями было также больше в группе более молодых пациентов, количество серьёзных инфекций было сопоставимо в обеих группах. В целом количество нежелательных явлений и инфузионных реакций было сопоставимо в обеих возрастных группах.

Данные пострегистрационного периода

В пострегистрационный период спонтанные серьёзные нежелательные явления у пациентов детского возраста включали в себя случаи злокачественных новообразований (в том числе гепатолиенальную Т-клеточную лимфому), преходящие нарушения «печеночных» ферментов, волчаночноподобный синдром и появление аутоантител.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥65 лет)

В клинических исследованиях ревматоидного артрита среди пациентов, получавших метотрексат и инфликсимаб, частота серьёзных инфекций (11,3 %) у пожилых пациентов (≥65 лет) была выше, чем у пациентов младше 65 лет (4,6 %). Среди пациентов, получавших только метотрексат, частота серьёзных инфекций у пожилых пациентов составляла 5,2 %. у пациентов младше 65 лет — 2,7%.

На страницу препарата РЕМИКЕЙД

Предыдущий пункт описания препарата РЕМИКЕЙД

Следующий пункт описания препарата РЕМИКЕЙД