РЕБЕЛСАС - Фармакологические свойства

Механизм действия

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94 % гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист рецептора ГПП-1 (рГПП-1), который селективно связывается с рГПП-1 (мишенью нативного ГПП-1) и активирует его.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему (ССС).

Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано рГПП-1, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимых стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона при высокой концентрации глюкозы крови.

Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм действия семаглутида не зависит от способа применения.

Семаглутид снижает массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии, в том числе в целом снижая аппетит. Кроме того, семаглутид снижает предпочтение к приёму пищи с высоким содержанием жиров.

рГПП-1 представлены в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек.

В клинических исследованиях (КИ) семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое артериальное давление (АД) и уменьшал воспаление. В исследованиях на животных семаглутид замедлял развитие атеросклероза, предупреждая прогрессирование развития аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамика

Результаты фармакодинамики семаглутида для приёма внутрь оценивались после 12 недель применения.

Гликемия натощак и постпрандиалъная гликемия

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) терапия семаглутидом привела к снижению концентрации глюкозы натощак на 22 % и постпрандиальной концентрации глюкозы на 29 % по сравнению с плацебо.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо, а именно, к снижению постпрандиального глюкагонового ответа на 29 %.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывает небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка (экспозиция парацетамола (AUC0–1 ч) снижается на 31 % в первый час после приёма пищи), тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Концентрация липидов натощак и после приёма пищи

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 19 % и 20 %, соответственно.

Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на приём пищи с высоким содержанием жиров снизилось на 24 % и 21 %, соответственно.

Концентрация АпоВ48 снижалась как натощак, так и после приёма пищи на 25 % и 30 %, соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Ребелсас оценивались в восьми глобальных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (КИ) фазы IIIa. Из них семь КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели сердечно-сосудистый (СС) исход.

В КИ были включены 8842 рандомизированных пациента с СД2 (5169 человек получали семаглутид), в том числе 1165 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 18 до 92 лет), причём 40 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8 % — 75 лет и старше. Эффективность семаглутида сравнивали с плацебо или активным контролем (ситаглиптин, эмпаглифлозин и лираглутид).

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), длительность сахарного диабета (СД), заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.

Монотерапия

В 26-недельном двойном слепом исследовании 703 пациента с СД2, недостаточно контролируемым диетой и физическими нагрузками, были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо один раз в сутки.

По результатам исследования (анализ данных 703 пациентов) монотерапия препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель привела к статистически значимому снижению показателей HbA1c на 0,9 %, 1,2 % и 1,4 % по сравнению с 0,3 % в группе плацебо (р < 0,001 для всех дозировок).

Показатель глюкозы плазмы натощак (ГПН) на фоне монотерапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 0,9 ммоль/л, 1,5 ммоль/л и на 1,8 ммоль/л, соответственно, по сравнению с 0,2 ммоль/л в группе плацебо (р = 0,003, р < 0,001, р < 0,001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3,7 кг против снижения на 1,4 кг в группе плацебо (р < 0,001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbА1c <7 %, составила 55 %, 69 %, 77 % и 31 % для препарата Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас) по сравнению с эмпаглифлозином, оба в комбинации с метформином

В 52-недельном открытом КИ 822 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг один раз в сутки или эмпаглифлозином 25 мг один раз в сутки, оба в комбинации с метформином.

На 26 неделе (первичная конечная точка — анализ данных 822 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг один раз в сутки по сравнению с эмпаглифлозином 25 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя HbA1c на 1,3 % против снижения на 0,9 %, соответственно (р < 0,0001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7 % на 26 неделе, составила 67 % и 40 % для препарата Ребелсас 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7 % к завершению исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 66 % и 43 % для препарата Ребелсас 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, или метформином совместно с производными сулъфонилмочевины

В 78-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 1864 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас в дозе 3 мг, 7 мг, 14 мг или ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки (оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производными сульфонилмочевины).

На 26 неделе (первичная конечная точка-анализ данных 1397 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 7 мг и 14 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя HbA1c на 1,0 % и на 1,3 % по сравнению со снижением на 0,8 % на терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (p < 0,001 для обеих доз, соответственно).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,2 ммоль/л и на 1,7 ммоль/л, соответственно, по сравнению с 0,9 ммоль/л в группе терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (p < 0,05, p < 0,001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас 7 мг и 14 мг в течение 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 2,2 кг и на 3,1 кг против снижения на 0,6 кг в группе терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (p < 0,001 для обеих доз).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7 % на 26 неделе исследования, составила 44 %, 56 % и 32 % для препарата Ребелсас 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7 % к завершению исследования на 78 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 39 %, 45 % и 29 % для препарата Ребелсас 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас) по сравнению с лираглутидом и плацебо, все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2)

В 52-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 711 пациентов с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг, лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции или плацебо один раз в сутки (все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором SGLT2).

На 26 неделе (первичная конечная точка — анализ данных 711 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя НЬАцна 1,2 % по сравнению со снижением на 1,1 % в группе терапии лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции один раз в сутки (p < 0,0001 в отношении не меньшей эффективности) и по сравнению со снижением на 0,2 % в группе плацебо (p < 0,0001).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 2,0 ммоль/л по сравнению с 0,4 ммоль/л в группе плацебо (р < 0,0001).

На терапии препаратом Ребелсас 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 4,4 кг против снижения на 3,1 кг в группе терапии лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции один раз в сутки (p = 0,0003) и по сравнению со снижением на 0,5 кг в группе плацебо (p < 0,0001).

Доля пациентов, достигших HbA1c <7 % на 26 неделе исследования, составила 68 %, 62 % и 14 % для препарата Ребелсас 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7 % к завершению исследования на 52 неделе, составила 61 %, 55 % и 15 % для препарата Ребелсас 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас) по сравнению с плацебо, оба в комбинации с монотерапией базальным инсулином или метформином, или производными сулъфонилмочевины, или с комбинацией метформина и базального инсулина или с комбинацией метформина и производных сулъфонилмочевины у пациентов с умеренным нарушением функции почек

В 26-недельном двойном слепом исследовании 324 пациента с СД2 и умеренным нарушением функции почек (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2) были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг или плацебо один раз в сутки. Препарат исследования был добавлен к стабильному режиму гипогликемической терапии.

На 26 неделе (первичная конечная точка — анализ данных 324 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо привела к статистически значимому снижению показателей HbA1c на 1,0 % по сравнению с 0,2 % в группе плацебо (p < 0,0001).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,5 ммоль/л по сравнению с 0,4 ммоль/л в группе плацебо (p < 0,05).

На терапии препаратом Ребелсас 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3,4 кг по сравнению со снижением на 0,9 кг в группе плацебо (p < 0,0001).

Доля пациентов, достигших HbA1c <7 %, составила 58 % и 23 % для препарата Ребелсас 14 мг и плацебо, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, ингибиторами SGLT2, производными сулъфонилмочевины или тиазолидиндионами. Исследование гибкой коррекции дозы

В 52-недельном открытом исследовании 504 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас (гибкая коррекция дозы 3 мг, 7 мг и 14 мг один раз в сутки) или ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки, оба в комбинации с 1–2 пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами (метформин, ингибиторы SGLT2, производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы). Дозу препарата Ребелсас корректировали каждые 8 недель в зависимости от гликемического ответа пациента и его переносимости. Доза ситаглиптина 100 мг была фиксированной.

На 52 неделе (первичная конечная точка — анализ данных 504 пациентов) количество пациентов, получающих терапию семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг, составило примерно 10 %, 30 % и 60 %, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c < 7%, составила 58 % и 25 % для гибкой дозы препарата Ребелсас один раз в сутки и ситаглиптина в фиксированной дозе 100 мг, соответственно (p < 0,001). Шанс достижения целевого значения HbA1c < 7% для гибкой дозы препарата Ребелсас один раз в сутки был в 4,4 больше в сравнении с шансом на терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (p < 0,0001).

Терапия гибкой дозой препарата Ребелсас один раз в день привела к статистически значимому снижению показателя массы тела на 2,6 кг в сравнении со снижением на 0,7 кг в группе терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (р < 0,001).

Семаглутид (препарат Ребелсас) по сравнению с плацебо в комбинации с инсулином

В 52-недельном двойном слепом исследовании (основной конечный показатель на 26 неделе) 731 пациент с СД2, недостаточно контролируемым на терапии инсулином (базальным, базальным/болюсным или двухфазным) с метформином или без него, был рандомизирован в группы терапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо один раз в сутки.

На 26 неделе (первичная конечная точка — анализ данных 731 пациента) терапия препаратом Ребелсас 3 мг, 7 мг и 14 мг привела к статистически значимому снижению показателя HbA1c на 0,6 %, на 0,9 % и на 1,3 % по сравнению с 0,1 % в группе плацебо (p < 0,0001 для всех доз).

Показатель ГПН в группе терапии препаратом Ребелсас в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,1 ммоль/л и на 1,3 ммоль/л, соответственно, по сравнению с увеличением на 0,3 ммоль/л в группе плацебо (p < 0,0001 для обеих доз).

На терапии препаратом Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 1,4 кг, на 2,4 кг и на 3,7 кг против снижения на 0,4 кг в группе плацебо (p < 0,05, p < 0,001, p < 0,001 соответственно дозе).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7 % на 26 неделе исследования, составила 28 %, 43 %, 58 % и 7 % для препарата Ребелсас З мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7 % к окончанию исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 29 %, 40 %, 54 % и 9 % для препарата Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

3183 пациента с СД2 и высоким сердечно-сосудистым (СС) риском были рандомизированы в двойное слепое КИ в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг один раз в сутки или плацебо в дополнение к стандартному лечению. С учётом ранее проведённого исследования по влиянию на сердечно-сосудистую систему (ССС) в отношении инъекционной формы семаглутида, протокол исследования был нацелен на подтверждение безопасности терапии препаратом Ребелсас 14 мг, в связи с чем исследование было ограничено по времени: медиана периода наблюдения составляла 16 месяцев.

Первичная конечная точка представляла собой время от рандомизации до первого большого сердечно-сосудистого события (БССС), такого как смерть по причине СС патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

Пациенты, подходящие для включения в исследование, были в возрасте 50 лет или старше и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек, или в возрасте 60 лет или старше только с факторами риска развития ССЗ. В общей сложности 1797 пациентов (56,5 %) имели ССЗ без хронической болезни почек, 354 (11,1 %) имели только хроническую болезнь почек и 544 (17,1 %) имели как ССЗ, так и болезни почек.

488 пациентов (15,3 %) имели только факторы риска развития ССЗ. Средний возраст на момент включения в исследование составил 66 лет, 68 % пациентов были мужчинами. Средний стаж СД составлял 14,9 лет, средний ИМТ составлял 32,3 кг/м2. Инсульт или инфаркт миокарда был в анамнезе у 11,7 % и 36,1 % пациентов, соответственно.

Общее количество первых БССС было 137: 61 (3,8 %) при применении семаглутида и 76 (4,8 %) при применении плацебо, тем самым у пациентов в группе терапии препаратом Ребелсас продемонстрировано численное снижение на 21 % частоты БССС в сравнении с пациентами в группе плацебо, отношение рисков 0,79 (0,57, 1,11), что достигало исходной цели исследования — продемонстрировать отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска на терапии Ребелсас (р < 0,001).

Результаты анализа в отношении компонентов первичной конечной точки были следующими: смерть по причине СС патологии — 0,9 % случаев при применении семаглутида и 1,9 % случаев при применении плацебо (снижение частоты событий на 51 %);

инфаркт миокарда без смертельного исхода — 2,3 % случаев при применении семаглутида и 1,9 % случаев при применении плацебо (нет различий в пользу семаглутида);

инсульт без смертельного исхода — 0,8 % случаев при применении семаглутида и 1,0 % случаев при применении плацебо (численное уменьшение частоты событий на 26 %). Смерть по любым причинам возникла у 1,4 % пациентов в группе семаглутида и у 2,8 % пациентов в группе плацебо (снижение частоты событий на 49 %).

Масса тела

На терапии семаглутидом к окончанию исследования у 27–45 % пациентов было достигнуто снижение массы тела на ≥5 %, а у 6–16 % было достигнуто снижение массы тела на >10 % при применении семаглутида, по сравнению с 12–39 % и 2–8 %, соответственно, при применении активных препаратов сравнения.

Артериальное давление

Терапия препаратом Ребелсас привела к снижению систолического АД на 2-7 мм ртутного столба

Дети и подростки,p>Безопасность и эффективность применения препарата Ребелсас у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены.

На страницу препарата РЕБЕЛСАС

Предыдущий пункт описания препарата РЕБЕЛСАС

Следующий пункт описания препарата РЕБЕЛСАС