РАПАМУН (РАСТВОР) - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
14. Способ применения и дозы
15. Побочное действие
16. Передозировка
17. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
18. Особые указания
19. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
20. Форма выпуска
21. Хранение
22. Срок годности
23. Условия отпуска из аптек
24. Производитель

Регистрационный номер

П N013700/01

Торговое наименование

Рапамун

Международное непатентованное наименование

Сиролимус

Лекарственная форма

раствор для приёма внутрь

Состав

Активное вещество: сиролимус 1 мг/мл;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, фозал 50 ПГ (фосфатидилхолин, пропиленгликоль, моно- и диглицериды, этанол, жирные кислоты сои, аскорбил пальмитат).

Описание

Раствор от бледно-желтого до желтого цвета без видимых механических включений

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство

Код АТХ

L04AA10

Фармакодинамика

Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счёт блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специальным цитозольным белком иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB- 12-сиролимус подавляет активацию фермента — киназы, который является мишенью для Рапамицина в организме млекопитающих (mTOR-mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиально важное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммуносупрессии.

Режим поддерживающей терапии сиролимусом, без циклоспорина, был изучен у пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском потери трансплантата. В исследовании участвовали пациенты с аллогенным трансплантатом почки умершего или почки живого донора. Кроме того, в исследования были включены реципиенты с повторно пересаженными трансплантатами, у которых предыдущие трансплантаты выжили в течение, по крайней мере, 6 месяцев после трансплантации. Циклоспорин не отменяли пациентам, перенесшим острые отторжения трансплантата 3-й степени по шкале Banff, или находившимся на диализе, или с содержанием креатинина в сыворотке >400 мкмоль/л, или с почечной недостаточностью, не позволявшей отменить циклоспорин. Пациенты с высоким иммунологическим риском потери трансплантата не были достаточно изучены в данном исследовании, что не позволяет рекомендовать данную схему лечения для этой группы пациентов.

Фармакокинетика

После перорального приёма Рапамун (сиролимус) быстро всасывается;

при этом пиковая концентрация достигается приблизительно через один час после однократного приёма здоровыми людьми, и приблизительно через два часа после повторного перорального приёма пациентами в стабильном состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность Рапамуна при одновременном приёме с циклоспорином равняется приблизительно 14 %. При последующем приёме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза.

Период полувыведения при повторном пероральном приёме препарата больными в стабильном состоянии после пересадки почки составил 62 ±16 часов, а средние равновесные концентрации достигались через 5-7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (К/П), равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.

Сиролимус является субстратом как для изофермента системы цитохрома P450 IIIA4 (CYP3A4), так и для Р-гликопротеина. Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются семь основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90 % определяет иммуносупрессивное действие Рапамуна. После однократного приёма [14С]-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91,1 %) препарата, меченного радиоизотопом, была обнаружена в кале, и лишь небольшая часть (2,2 %) экскретировалась с мочой.

У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30-50 %) 5-11 лет и 12 — 18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/час/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/час/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/час/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.

У пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до умеренной степени тяжести (степень А или В по шкале Child-Pugh) средние значения AUC и Т1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 61 и 43 %, а среднее значение CL/F снижено на 33 % по сравнению со здоровыми испытуемыми. У пациентов с выраженным нарушением функции печени оценку фармакокинетики сиролимуса не проводили.

В группе пациентов с различной функцией почек — от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.

Показания к применению

Рапамун предназначен для профилактики отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется назначать Рапамун изначально в комбинации с глюкокортикостероидами и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 месяцев после трансплантации. Терапия Рапамуном может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с глюкокортикостероидами только если циклоспорин будет постепенно отменён.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к сиролимусу или другим компонентам препарата.

Детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные, см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Данные о применении Рапамуна у беременных женщин отсутствуют. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. В период беременности Рапамун следует применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза явно перевешивает возможную опасность для плода.

Эффективные меры контрацепции необходимо начинать до лечения Рапамуном и продолжать их в период лечения, а также в течение 12 недель после его прекращения.

Неизвестно, выделяется ли сиролимус с грудным молоком. Учитывая потенциальный риск для ребёнка, во время лечения Рапамуном грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Рапамун предназначен только для приёма внутрь.

Терапия должна проводиться под наблюдением квалифицированного врача- трансплантолога.

Взрослые

Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приёма, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно назначают ударную дозу Рапамуна, равную 6 мг, с последующим назначением дозы в 2 мг один раз в день. Впоследствии дозу Рапамуна подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальные концентрации в цельной крови составляли от 4 до 12 нг/мл (хроматографический анализ). Лечение Рапамуном продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы глюкокортикоидов и микроэмульсии циклоспорина.

В течение первых 2-3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150 — 400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации).

Поддерживающая терапия: через 4-8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены препарата, а дозу Рапамуна подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в цельной крови составляли от 12 до 20 нг/мл (хроматографический анализ). Рапамун следует принимать вместе с глюкокортикостероидами. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной либо невозможна, длительность совместной терапии циклоспорином и Рапамуном не должна составлять более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун и назначить альтернативный режим иммунрсупрессии.

Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно.

Пожилые пациенты (старше 65 лет):

Опыт применения Рапамуна у пациентов старше 65 лет недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n = 167) в возрасте от 18 до 65 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функций печени и почек: см.

раздел «Особые указания».

Мониторинг терапевтической концентрации лекарственного средства:

У большинства пациентов, получавших 2 мг Рапамуна через 4 часа после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в цельной крови соответствовали заданному интервалу от 4 до 12 нг/мл (хроматографический метод).

Оптимальная терапия требует мониторинга терапевтической концентрации лекарственного средства у всех пациентов. Концентрацию сиролимуса в цельной крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов: (1) у пациентов с нарушением функции печени; (2) в период одновременного назначения индукторов или ингибиторов системы цитохрома CYP3A4, а также после окончания их приёма (см. раздел «Лекарственное и другие виды взаимодействий»);

и/или (3) в случае резкого снижения дозировки или отмены циклоспорина, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется модификация дозы.

Для того чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса, Рапамун следует принимать через постоянные интервалы времени по отношению к циклоспорину, а именно через 4 часа после приёма циклоспорина. Рапамун нужно постоянно принимать либо одновременно с приёмом пищи, либо между приёмами пищи. (см. раздел «Фармакокинетика»). В оптимальном случае подбор дозировки Рапамуна должен быть основан на более, чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы. Пациенты могут быть переведены на таблетки после лечения раствором для приёма внутрь на основе точного пересчёта количества препарата «мг в мг». После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1-2 недель.

После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12-20 нг/мл (по данным хроматографического анализа). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если дозировка Рапамуна не будет увеличена, концентрация сиролимуса после отмены циклоспорина снизится. В среднем, доза Рапамуна должна быть в 4 раза выше с учётом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышенной потребности в иммуносупрессии в отсутствие циклоспорина (2- кратное повышение). Скорость повышения дозы Рапамуна должна соответствовать скорости отмены циклоспорина.

При необходимости корректировки дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина), её можно провести у большинства пациентов по следующей формуле: новая доза Рапамуна = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Ударную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса: ударная доза Рапамуна = 3 х (новая поддерживающая доза — текущая поддерживающая доза).

Максимальная дневная доза Рапамуна не должна превышать 40 мг. Если рассчитанная дневная доза превышает 40 мг из-за ударной дозы, ударную дозу следует разделить на 2 дня. Мониторинг минимальной концентрации сиролимуса рекомендуется, по крайней мере, в течение 3-4 дня после назначения ударной дозы.

Рекомендованные уровни минимальных суточных концентраций сиролимуса получены с помощью хроматографических методов. В клинической практике для определения концентрации сиролимуса в цельной крови используют как хроматографические, так и иммуноферментные методики. Результаты этих методов не взаимозаменяемы. Корректировку дозы следует осуществлять в соответствии с методом, использованным для определения минимальных концентраций сиролимуса.

Мониторинг терапевтических концентраций лекарственного средства не должен являться единственным ориентиром при подборе дозы сиролимуса. Следует, также, принимать во внимание клинические симптомы, результаты гистологических исследований и лабораторные данные.

Циклоспорин, как и некоторые другие вещества лекарственного и нелекарственного происхождения может влиять на действие сиролимуса, подробнее см. раздел «Лекарственное и другие виды взаимодействий».

Побочное действие

Наиболее часто (у > 10 % пациентов) наблюдали такие побочные явления, как тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боль в животе, лимфоцеле, периферические отёки, артралгия, акне, диарея и повышение уровня лактатдегидрогеназы.

Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении минимальной концентрации сиролимуса в крови

В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления подразделены в соответствии с органной принадлежностью и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения серьезности заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые, по крайней мере, предположительно могут иметь причинную взаимосвязь с терапией Рапамуном.

Большинство пациентов получали иммуносупрессивную терапию, которая включала прием Рапамуна в комбинации с другими иммуносупрессорами.

Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований, в особенности, протекающих с поражением кожи (см. раздел «Особые указания»).

Имеются сообщения о гепатотоксичности Рапамуна. Риск гепатотоксичности может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени со смертельным исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Отмечались случаи интерстициальных заболеваний лёгких (в том числе, пневмонит и, нечасто, облитерирующий бронхиолит и фиброз лёгких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию, включая Рапамун. В некоторых случаях отмена Рапамуна или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Описаны случаи осложненного заживления раны после трансплантации, включая расхождение фасций и разрыв анастомоза.

У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.

Передозировка

В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна. У одного пациента принявшего 150 мг Рапамуна, наблюдалась фибрилляция предсердий. В целом, проявления передозировки совпадают с побочными явлениями, перечисленными в разделе «Побочное действие». В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение. Учитывая малую растворимость Рапамуна в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами, предполагается, что Рапамун не может быть в значимых количествах удалён из организма с помощью диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус является субстратом для локализованного в тонком кишечнике Р-гликопротеина (P-gp), осуществляющего выведение многих лекарственных средств. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки, могут влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к повышению его концентрации. Индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин или рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с мощными индукторами или ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особые указания»).

Циклоспорин (субстрат для CYP3A4): Циклоспорин А значительно повышает скорость и степень всасывания сиролимуса. Одновременный приём Рапамуна в дозе 5 мг, затем 5 мг через 2 часа и 10 мг через 4 часа после назначения 300 мг микроэмульсии циклоспорина А приводил к увеличению AUC сиролимуса приблизит 80 %,

соответственно. Эффект действия циклоспорина А проявился и в увеличении Cmax и Тmax сиролимуса. Если сиролимус принимался за 2 часа до назначения микроэмульсии циклоспорина А, не отмечалось никакого влияния на AUC и Cmax сиролимуса. У здоровых добровольцев, получавших однократную дозу сиролимуса одновременно с циклоспорином (микроэмульсией) или с 4 часовым интервалом, фармакокинетика циклоспорина А не изменялась. Рекомендуется назначать Рапамун через 4 часа после приёма микроэмульсии циклоспорина.

Рифампицин (индуктор CYP3A4): Многократный приём рифампицина снижал концентрацию сиролимуса в крови после однократного приёма 10 мг

Рапамуна, раствора для приёма внутрь. Рифампицин увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5,5 раз и уменьшал AUC сиролимуса и Cmax, приблизительно на 82 и 71 %, соответственно. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с рифампицином.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4): Повторный приём кетоконазола значительно изменял скорость, степень всасывания и воздействие сиролимуса: о чем свидетельствовало 4,4-, 1,4- и 10,9-кратное увеличение, соответственно, Cmax, Tmax и AUC. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с кетоконазолом.

^ Вориконазол (ингибитор CYP3A4): При совместном применении у здоровых добровольцев сиролимуса (2 мг однократно) и вориконазола (внутрь по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем по 100 мг каждые 12 часов в течение 8 дней) отмечалось в среднем 7-кратное повышение Cmax и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с вориконазолом.

Дилтиазем (ингибитор CYP3A4): При одновременном приёме 10 мг Рапамуна в форме раствора для приёма внутрь и 120 мг дилтиазема биодоступность сиролимуса значительно изменялась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса увеличивались, соответственно, в 1,4, 1,3 и 1,6 раз. Сиролимус не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов-

дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

Верапамил (ингибитор CYP3A4): При назначении многократных доз верапамила и сиролимуса в форме раствора для приёма внутрь скорость и степень всасывания обоих препаратов значительно изменялась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались, соответственно в 2,3, 1,1 и 2,2 раза. Значение Cmax, и AUC S-(-) верапамила в плазме увеличивались в 1,5 раза, а Tmax сокращалось на 24 %. Необходимо контролировать концентрации сиролимуса и при необходимости соответствующим образом снижать дозы обоих лекарственных средств.

Эритромицин (ингибитор CYP3A4): При назначении многократных доз эритромицина и сиролимуса в форме раствора для приёма внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались, соответственно, в 4,4, 1,4 и 4,2 раза. Cmax, Tmax и AUC эритромицина в плазме увеличивались, соответственно, в 1,6, 1,3 и 1,7-раза. Необходимо контролировать

концентрации сиролимуса и при необходимости соответствующим образом снижать дозы обоих лекарственных средств.

Пероральные контрацептивы: Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между сиролимусом и 0,3 мг норгестрела/0,03 мг этинилэстрадиола. Хотя результаты исследования взаимодействия однократной дозы Рапамуна с пероральным контрацептивом свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического взаимодействия, при длительном лечении Рапамуном нельзя исключить возможных изменений фармакокинетики, которые могут отразиться на эффективности перорального контрацептива.

Другие возможные взаимодействия: Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4 могут снижать метаболизм сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови (например, блокаторы медленных кальциевых каналов:

никардипин;

противогрибковые средства: клотримазол, флуконазол;

антибиотики: тролеандомицин;

и другие препараты: бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз).

Индукторы CYP3A4 могут ускорять метаболизм сиролимуса и снижать концентрацию сиролимуса в крови, (например, лекарственное растение Зверобой продырявленный — Hyperisum perforatum; противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов микросомальной системы цитохрома P450 у человека (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических дозах. Ингибиторы P-gp могут уменьшать высвобождение сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его концентрации в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4 опосредованный метаболизм и, следовательно, его не следует употреблять во время приёма Рапамуна.

Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с желудочно- кишечными прокинетическими средствами такими как цизаприд, метоклопрамид.

Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином, глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и триметопримом/ сульфаметоксазолом.

При одновременном применении Рапамуна с ингибиторами кальциневрина возможно повышение риска гемолитико-уремического синдрома/ тромбоцитопенической тромботической пурпуры/тромботической микроангиопатии, индуцируемых ингибиторами кальциневрина.

Особые указания

К настоящему времени не получено достаточно данных о применении Рапамуна у больных с высоким иммунологическим риском (см раздел «Фармакодинамика»).

Имеется исследовательский опыт по назначению сиролимуса совместно со следующими лекарственными средствами: циклоспорином, азатиоприном, микофенолата мофетилом, глюкокортикостероидами и цитотоксическими антителами. Комбинации Рапамуна с другими иммуносупрессивными препаратами изучены недостаточно.

Назначение сиролимуса, микофенолата мофетила и глюкокортикостероидов в комбинации с антителами к IL-2 рецепторам не рекомендуется при пересадке почечного трансплантата de novo.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамун, вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения Рапамуном следует избегать применения живых вакцин.

Фармакокинетика Рапамуна в организме пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась. У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать уровень минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Нет необходимости в изменении дозировки у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»).

В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно повышение восприимчивости к инфекциям, в том числе к инфекциям, вызванным условно патогенными микроорганизмами, вероятные последствия которых, сепсис и смертельный исход, отмечены в разделе «Побочное действие».

Поскольку безопасность и эффективность Рапамуна, в качестве иммуносупрессивной терапии пациентов с печеночными и легочными трансплантатами не установлена, препарат не рекомендуется использовать у данных групп пациентов.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов с трансплантированной de novo печенью применение сиролимуса совместно с циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты тромбоза печёночной артерии, в большинстве случаев приводившего к гибели трансплантата или смерти.

У пациентов, получавших Рапамун, описаны случаи задержки жидкости, в частности, периферические отеки, застой лимфы и экссудативный перикардит (включая гемо динамически значимые выпоты у детей и взрослых).

Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у пациентов с трансплантированными de novo лёгкими, в большинстве случаев с летальным исходом, при применении сиролимуса в составе иммуносупрессивной терапии.

При применении сиролимуса отмечались случаи реакций гиперчувствительности, такие, как анафилактические/анафилактоидные реакции, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отёк и васкулит, обусловленный повышенной чувствительностью.

Необходимо принимать меры предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи: ограничивать воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения с помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным эффектом.

В редких случаях совместное применение сиролимуса и ингибиторов АПФ приводило к развитию ангионевротического отёка.

Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у пациентов, не получавших антимикробной профилактики. В связи с этим, в

течение первых 12 месяцев после трансплантации необходимо проводить антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii.

В течение 3 месяцев после трансплантации целесообразна профилактика цитомегаловирусной инфекции.

Применение Рапамуна у больных после пересадки почки сопровождалось повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых случаях требовавшим медикаментозной коррекции. Пациенты, получающие Рапамун, нуждаются в контроле с целью выявления возможной гиперлипидемии. В случае если гиперлипидемиия установлена, следует принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и прием препаратов, снижающих уровень холестерина. Перед назначением иммунодепрессантов, включая Рапамун, а также при решении вопроса о продолжении лечения Рапамуном пациентов с тяжёлой стойкой гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного вида терапии.

Отмечена хорошая переносимость Рапамуна в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами. В период лечения Рапамуном в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

При совместном назначении Рапамуна и циклоспорина необходимо осуществлять мониторинг функции почек. Необходимо иметь в виду, что для пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке потребуется коррекция схемы лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими лекарственными средствами, неблагоприятно влияющими на функцию почек.

У пациентов, получавших терапию Рапамуном и циклоспорином больше 3 месяцев, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и

более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и азатиоприн. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечался более низкий уровень креатинина в сыворотке и более высокий уровень клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами, продолжавшими получать циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не рекомендуется совместное назначение циклоспорина и Рапамуна в качестве поддерживающей терапии.

Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на Рапамун не изучена.

^ Рекомендуется периодически контролировать концентрацию белка в моче.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводилось.

Форма выпуска

Раствор для приёма внутрь 1 мг/мл. По 60 или 150 мл препарата во флаконы темного стекла.

По 60 или 150 мл препарата во флаконы темного стекла. По 1 флакону в комплекте с 1 адаптером для шприца помещают в картонную пачку, которую в комплекте с 30 жёлтыми пластиковыми шприцами-дозаторами и колпачками к шприцам, 1 футляром для шприца вместе с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.

Хранение

В защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

При хранении в холодильнике во флаконе с раствором может появиться незначительное помутнение. Если это произошло, необходимо оставить препарат на некоторое время при комнатной температуре, после чего осторожно взболтать. Наличие помутнения не влияет на качество препарата.

Срок годности

2 года в оригинальной упаковке.

30 дней после вскрытия флакона. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

WYETH PHARMACEUTICALS,

Великобритания

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата РАПАМУН (РАСТВОР)