РАЛЕФ - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Усиление нежелательных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных препаратов, или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» (см. «Особые указания»).

Не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (10-25 мг в неделю). Однако у некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приёме лефлуномида (10 — 20 мг в сутки) и метотрексата (10-25 мг в неделю) наблюдалось 2-3- кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови, а у других 5 пациентов наблюдалось более, чем 3-кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали, у одних при продолжении приёма обоих препаратов, а у других после прекращения приёма лефлуномида.

Пациентам, принимающим лефлуномид, рекомендуется не давать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печёночной рециркуляции А771726 в печени и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), максимальные концентрации А771726 в крови возросли примерно на 40 %, тогда как площадь под кривой «концентрация–время» существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность изофермента CYP2C9. Лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2C9, являются фенитоин, толбутамид, варфарин и многие НПВП. В клинических исследованиях не наблюдалось никаких проблем при одновременном введении лефлуномида и НПВП, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C9. С особой осторожностью следует применять лефлуномид с фенитоином и толбутамидом, так как нельзя исключить возможности их взаимодействия с лефлуномидом на уровне метаболизма, хотя клинические данные по такому взаимодействию отсутствуют. Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина.

Повторные дозы А771726 (активный метаболит лефлуномида — терифлуномид) снизили среднее значение Сmax и AUC для кофеина (субстрат изофермента CYP1A2) на 18 % и 55 %, соответственно, что позволяет предположить, что А771726 в меньшей степени индуцирует изофермент CYP1A2 in vivo. Поэтому лекарственные препараты, метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) во время лечения с применением А771726 следует использовать с осторожностью, поскольку это может привести к снижению эффективности этих продуктов.

Было отмечено увеличение среднего значения Сmax и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4- кратное, соответственно) после приёма многократных доз А771726, что позволяет предположить, что А771726 действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне назначения А771726 лекарственные средства, метаболизируемые изоферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.

Наблюдалось увеличение значения Сmax и AUC (2,64 и 2,51-кратное, соответственно) розувастатина (субстрат транспортного белка резистентности рака молочной железы (BCRP), после введения повторных доз А771726. Однако не наблюдалось явного влияния данного увеличения экспозиции розувастатина в плазме на активность HMG-CoA редуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на 50 % рекомендуется для совместного приёма с А771726.

Наблюдается увеличение концентрации Сmax и AUC (1,43 и 1,54-кратное, соответственно) цефаклора после повторных доз А771726, что говорит о том, что А771726 является ингибитором транспортеров органических анионов 3 (ОАТ3) in vivo. Поэтому следует проявлять предосторожность, при совместном применении А771726 с субстратами ОАТЗ, такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.

В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трёхфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в свой обычный диапазон.

В настоящее время нет сведений относительно одновременного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (внутримышечно или перорально), пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессантами (за исключением метотрексата, см. выше). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации лефлуномида с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

Вакцинация

Нет никаких клинических данных относительно действенности и безопасности вакцинации в условиях лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида следует учитывать его длительный период полувыведения.

На страницу препарата РАЛЕФ

Предыдущий пункт описания препарата РАЛЕФ

Следующий пункт описания препарата РАЛЕФ