ПРОТУБ-3 - Фармакокинетика

Изониазид. Прием изониазида внутрь совместно с препаратами, входящими в состав Протуб-3, не влияет на скорость его всасывания из желудочно-кишечного тракта. Изониазид быстро и полно абсорбируется при приёме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект «первого прохождения» через печень. Время достижения максимальной концентрации препарата в крови (TCmax) — 1-2 ч, максимальная концентрация препарата в крови (Cmax) после приёма внутрь однократной дозы 300 мг — 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная — до 10 %. Объём распределения — 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую;

высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Подвергается метаболизму в печени путём ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путём образования смешанной оксидазной системой цитохрома P450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована;

у людей с «медленным» ацетилированием мало N- ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени. Период полувыведения из крови (Т1/2) для «быстрых ацетиляторов» — 0.5-1.6 ч; для «медленных» — 2-5 ч. При почечной недостаточности Т1/2 может возрастать до 6.7 ч. Т1/2 для детей в возрасте от 1.5 до 15 лет — 2.3-4.9 ч, а у новорожденных — 7.8-19.8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель Т1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение Т1/2 составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5.1 ч (900 мг). При повторных назначениях Т1/2 укорачивается до 2-3 ч.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95 % препарата, в основном в форме неактивных метаболитов — N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у «быстрых ацетиляторов» содержание N- ацетилизониазида составляет 93 %, а у «медленных» — не более 63 %. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73 % препарата.

Пиразинамид. После приёма внутрь быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Связь с белками плазмы — 10-20 %. Времядостижения максимальной концентрации препарата в крови TCmax — 1-2 ч. Хорошо проникает в ткани и органы.

Метаболизируется в печени, где вначале образуется активный метаболит — пиразиноевая кислота, которая в дальнейшем превращается в неактивный метаболит — 5-гидроксипиразиноевую кислоту. Период полувыведения из крови Т1/2 — 8-9 ч.

Выводится почками: в неизменённом виде — 3 %, в виде пиразиноевой кислоты — 33 %, в виде других метаболитов — 36 %. Удаляется при гемодиализе.

Рифампицин. Абсорбция — быстрая, прием пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приёме внутрь натощак 600 мг максимальная концентрация препарата в крови Cmax — 10 мкг/мл, а TCmax — 2-3 ч. Связь с белками плазмы — 84- 91 %.Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне — 20 % от плазменной. Кажущийся объём распределения — 1.6 л/кг у взрослых и 1.1 л/кг — у детей.

Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода — 33 % от концентрации в плазме матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1 % от терапевтической дозы препарата).

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита — 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором — ускоряет свой метаболизм в печени, в результате чего системный клиренс — 6 л/ч после приёма первой дозы, возрастает до 9 л/ч после повторного приёма. При приёме внутрь вероятна также индукция и ферментов стенки кишечника. Т1/2 после приёма внутрь 300 мг — 2.5 ч, 600 мг — 3-4 ч, 900 мг — 5 ч. Через несколько дней повторного приёма биодоступность уменьшается, и Т1/2 после многократного приёма 600 мг укорачивается до 1-2 ч.

Выводится преимущественно с желчью, 80 % — в виде метаболита;

почками — 20 %. После приёма 150-900 мг препарата количество рифампицина, выводящегося почками в неизменённом виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20 %.У пациентов с нарушениями выделительной функции почек Т1/2 удлиняется только в тех случаях, когда дозы рифампицина превышают 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе. У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинение Т1/2.

На страницу препарата ПРОТУБ-3

Предыдущий пункт описания препарата ПРОТУБ-3

Следующий пункт описания препарата ПРОТУБ-3