ПРОГРАФ (АМПУЛЫ) - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Фармакодинамика
9. Фармакокинетика
10. Показания к применению
11. Противопоказания
12. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
13. Способ применения и дозы
14. Побочное действие
15. Передозировка
16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
17. Особые указания
18. Форма выпуска
19. Хранение
20. Срок годности
21. Условия отпуска из аптек
22. Производитель

Регистрационный номер

ЛС-000922

Торговое наименование

Програф

Международное непатентованное наименование

Такролимус

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения

Состав

Одна ампула (1 мл) содержит:

Активное вещество:

Такролимус — 5,0 мг Вспомогательные вещества:

Касторовое масло, гидрогенизированное полиоксиэтиленом — 200 мг, спирт безводный — 638,00 мг

Описание

Прозрачный бесцветный раствор

Фармакотерапевтическая группа

Селективный иммунодепрессант

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус — высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, у-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Распределение и элиминация

В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~ 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (> 98,8 %) связанна с белками плазмы (сывороточный альбумин, α -1- кислый гликопротеин).

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объём распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1 300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с пересаженной печенью период полувыведения в среднем составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с пересаженной почкой.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома P450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника.

Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или её отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После перорального введения 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях, примерно 2 % — в моче, при этом около 1 % такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путём элиминации была желчь.

Показания к применению

Предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам, любому из компонентов препарата.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Такролимус может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (< 37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорождённых (8 из 111 (7,2 %) новорождённых). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорождённых, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек).

Период лактации

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Програф, следует воздержаться от кормления грудью.

Способ применения и дозы

Терапия препаратом Програф требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать данный препарат или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Общие положения

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Програф обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Програф должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел «Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови»).

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Програф может применяться как перорально, так и внутривенно. В большинстве случаев препарат назначается перорально;

при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.

Способ применения и дозы

Програф в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения (инфузий) вводят только после его разведения 5 % раствором декстрозы или 0,9 % раствор натрия хлорида. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. Нельзя вводить препарат неразведенным. Препарат используется только в виде внутривенного инфузионного раствора. Нельзя комбинировать раствор Прографа с другими лекарственными средствами с щелочной средой (например, ацикловир и ганцикловир), так как такролимус нестабилен в щелочной среде. Шприцы, иглы, флаконы, другие инструменты и оборудование, используемое для приготовления и введения инфузионного раствора, могут быть сделаны из полиэтилена, полипропилена или стекла, но не должны содержать поливинилхлорид.

Не рекомендуется струйное введение препарата.

Концентрация раствора после разведения должна быть в пределах 0,004 — 0,100 мг/мл. Общий объём инфузии должен составлять 20-500 мл. Инфузия вводится в течение 24 ч. Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор для инфузий необходимо выбросить во избежание его контаминации (микробного загрязнения).

Продолжительность приёма препарата

Препарат вводится парентерально в том случае, если состояние пациента не позволяет ему принимать капсулы Програф. Как только клиническое состояние пациента улучшится, его переводят на пероральный прием препарата в виде капсул Прографа.

Продолжительность внутривенной терапии не должна продолжаться более 7 дней.

После перевода пациента с парентеральной на пероральный прием в виде капсул такролимуса следует иметь в виду, что в практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса. Ошибки включали необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьёзным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования;

изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.

Трансплантация печени Первичная иммуносупрессия — взрослые

Внутривенную терапию препаратом Програф назначают, если состояние пациента не позволяет принимать препарат в виде капсул. Начальная доза составляет 0,01 — 0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде непрерывной 24-часовой инфузии. При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф.

Пероральную терапию препаратом Програф необходимо начинать с дозы 0,10 — 0,20 мг/кг/сутки, разделив на два приёма (например, утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать препарат внутрь, применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.

Первичная иммуносупрессия — дети

Внутривенную терапию препаратом Програф назначают, если состояние пациента не позволяет принимать препарат в виде капсул. Начальная доза составляет 0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде непрерывной 24-часовой инфузии. При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф.

Начальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приёма (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия — взрослые

Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,05 — 0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф. Пероральную терапию препаратом Програф необходимо начинать с дозы 0,20 — 0,30 мг/кг/сутки, разделив её на два приёма (например, утром и вечером).

Первичная иммуносупрессия — дети

Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,075 — 0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф. Начальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приёма (например, утром и вечером).

Лечение реакции отторжения — взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию препаратом Програф рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация сердца

Первичная иммуносупрессия — взрослые

Програф может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата ПРОГРАФ ) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию препаратом Програф необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделённой на два приёма (например, утром и вечером). Начать прием препарата следует в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01 — 0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия — дети

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Програф может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и Програф вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза препарата Програф должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии.

Вслед за индукцией антителами пероральный прием препарата Програф следует начинать с дозы 0,10-0,30 мг/кг/сут, разделённой на два приёма (например, утром и вечером).

Лечение реакции отторжения — взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.

Поддерживающая терапия — взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения — взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на терапию препаратом Програф исходную дозу при пероральном приёме препарата 0,15 мг/кг/сут следует разделить на два приёма (например, утром и вечером).

При переводе детей на терапию препаратом Програф исходную дозу при пероральном приёме препарата 0,2-0,3 мг/кг/сут следует также разделить на два приёма (например, утром и вечером).

Информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов.

Рекомендации по дозированию препарата ПРОГРАФ для больных после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф используется в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сут.

Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевой минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью

Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, коррекции дозы препарата не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать почечную функцию (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети

Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5 — 2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты

В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с циклоспорина на Програф

Одновременное применение циклоспорина и препарата Програф может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию препаратом Програф. Лечение препаратом Програф следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. На практике препарат назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор дозы препарата должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении препарата для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приёма лекарства, непосредственно до приёма следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Програф является препаратом с низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальные концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные концентрации такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы препарата Програф, режима иммуносупрессии или после совместного применения с препаратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение препаратом Програф является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальные концентрации такролимуса в крови не превышают 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации препарата в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные концентрации препарата в цельной крови обычно варьируют в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Побочное действие

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно).

Сердечно-сосудистая система Сердце

часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия

нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащённое сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса редко: перикардиальный выпот

очень редко: аномальные показатели эхокардиограммы

Сосудистая система

очень часто: артериальная гипертензия

часто: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок

Система крови и лимфатическая система

часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита.

нечасто: коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения

редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия

Нервная система

очень часто: тремор, головная боль

часто: судорожный синдром различного генеза, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы

нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия

редко: повышение мышечного тонуса

очень редко: миастения

Зрение

часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз

нечасто: катаракта

редко: слепота

Органы слуха и равновесия

часто: шум (звон) в ушах

нечасто: снижение слуха

редкие: нейросенсорная глухота

очень редкие: нарушения слуха

Дыхательная система и средостение

часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит

нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма

редкие: острый респираторный дистресс-синдром

Желудочно-кишечный тракт очень часто: диарея, тошнота

часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно- кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка

редкие: субилеус, панкреатические псевдокисты

Почки и мочевые пути

очень часто: нарушение почечной функции

часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром

очень редкие: нефропатия, геморрагический цистит Кожа и подкожная клетчатка

часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз

нечасто: дерматит, фотосенсибилизация

редкие: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

очень редкие: синдром Стивенса-Джонсона Костно-мышечная система и соединительная ткань

часто: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине

нечасто: суставные расстройства

Эндокринная система

редкие: гирсутизм

Расстройства метаболизма и питания

очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия

часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

Иммунная система

Аллергические реакции

У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции. Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC- вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию препаратом Програф.

Травмы, отравления, осложнения процедур

часто: первичная дисфункция трансплантата

Доброкачественные, злокачественные и неидентифициоованные новообразования Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна- Барр (EBV) — ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Общие расстройства и осложнения

часто: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела

нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела редкие: жажда, потеря равновесия, ощущение скованности в грудной клетке, язва (в месте введения) затруднения движения очень редкие: увеличение массы жировой ткани

Печень и желчные пути

часто: повышение активности печёночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит редкие: тромбоз печёночной артерии, облитерирующий эндофлебит печёночных вен

очень редкие: печёночная недостаточность, стеноз желчных протоков

Репродуктивная система и молочные железы нечасто: дисменорея и маточное кровотечение

Психические расстройства

очень часто: бессонница

часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства нечасто: психотические расстройства.

Передозировка

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы. В настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение. Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Метаболические взаимодействия

Такролимус, находящийся в системном кровотоке, подвергается метаболизму в печёночном цитохроме CYP3A4. Имеются также сведения о протекании метаболизма такролимуса в желудочно-кишечном тракте в системе цитохрома CYP3A4, находящейся в стенке кишечника. Одновременный приём препаратов или лекарственных растений с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу Прографа.

Ингибиторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие лекарственные средства: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир). При назначении этих препаратов часто требуется снижение доз такролимуса. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин.

Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения, уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать СУРЗА4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови. Индукторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие лекарственные средства: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). При одновременном назначении этих лекарственных средств с такролимусом может потребоваться увеличение доз такролимуса. Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приёме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный приём циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность. Такролимус повышает уровень фенитоина в крови.

Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приёме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона

Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса

Прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд). Циметидин. Магния гидрокид и алюминия гидроксид.

Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Связывание с белками

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с лекарственными средствами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).

Несовместимость

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование не должны содержать ПВХ.

Особые указания

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печёночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

При применении препаратов такролимуса следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект препарата.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться;

при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших препараты такролимуса. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях (Со) такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печёночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препаратов такролимуса или замены такролимуса на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не наблюдалось. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. У реципиентов младше 2 лет с отрицательным результатом теста на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр отмечается повышение риска ПТЛЗ. Поэтому у этой группы пациентов перед началом и в процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг вируса Эпштейна-Барр, например, с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии: головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения, необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК- вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжёлым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты с целью снижения риска развития злокачественных новообразований кожи.

Риск развития вторичного рака неизвестен.

Случайное введение раствора Програф в артерию или периваскулярное пространство может вызвать раздражение в области введения.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл.

По 1 мл в ампулы ёмкостью 2 мл из бесцветного прозрачного стекла с кольцом и точкой. По 10 ампул в пластиковую ячейковую упаковку. По одной упаковке вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

ампулы (10) — упаковки ячейковые контурные-пачки картонные

Хранение

В защищённом от света при температуре не выше 25 °C.

После разведения раствор хранят в стеклянном, полиэтиленовом или полипропиленовом сосуде при температуре от 2 до 8 °C в течение 24 ч.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года

Препарат не следует применять после истечения указанного срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

ASTELLAS Ireland, Co.Ltd.,

Ирландия

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ПРОГРАФ (АМПУЛЫ)